他汀类药物在冠状动脉综合征的作用

他汀类药物在冠状动脉综合征的作用

1 动脉粥样斑块的发生过程及结果

不稳定斑块是临床发生ACS的重要原因。近几年研究表明，炎症在动脉粥样硬化斑块的发生、演变及破裂过程中有至关重要的作用。现认为在动脉粥样硬化斑块的起始阶段，氧化修饰的低密度脂蛋白(OxLDL)等促炎症冠心病危险因素可损伤血管内皮细胞功能，引起白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)增加，并由此作用于血管内皮细胞引起细胞间黏附因子(ICAM-1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)、分泌增加，C反应蛋白（CRP）及纤维蛋白原(FIB)等增多，ICAM-1等黏附分子可介导血液中单核细胞黏附到激活的血管内皮细胞；损伤的血管内皮细胞分泌单核细胞化学趋向蛋白-1(MCP-1)，促使黏附的单核细胞进入血管壁并分化为巨噬细胞，使之吞噬OxLDL形成泡沫细胞，并导致斑块进展破裂[8～9]。既往将高敏感C反应蛋白（Hs-CRP）作为稳定的炎症标志物应用于临床，现认为CRP不仅是一种临床血清标志物，其本身还有炎性因子的作用，直接参与致动脉粥样硬化斑块的形成，其机理为增加内皮细胞表达ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促进MCP-1的分泌作用[10]。Xiao等[11]发现在APOE敲除的动脉粥样硬化鼠的脂质层中有纤维蛋白存在。有报道血浆FIB水平越高，动脉粥样斑块检出率越高，其程度也越严重[12]。临床研究发现ACS患者ICAM-1、Hs-CRP明显高于稳定心绞痛患者[13]。最近的研究进一步表明ACS患者血浆CRP水平与复杂冠脉病变的数目呈正相关[14]。

2 他汀类药物对动脉粥样硬化(AS)的影响

AS斑块病变的消退不是单一机制，而是多种不同生物学过程相互重叠循行的结果。在血管内皮受损的前提下，LDL在血管内皮上的沉积是AS的开始，所以产生了降低或调整血脂来防治AS的可能。大量研究证明TC、TG、LDL-C水平的长期升高，HDL-C水平的下降与冠心病(ACS)及动脉粥样硬化的发生率的增加成正相关。因此长期控制TC、TG、LDL-C、HDL-C于合适水平，可以预防动脉粥样硬化，减轻动脉粥样斑块[15]。近20年来主张饮食控制、适量体力劳动和身体锻炼，加强调脂治疗的综合疗法。在目前临床广泛应用的调脂药物中对降低心血管疾病的发病率和病死率以他汀类药物最为重要。他汀类药物具有竞争性抑制胆固醇(TC)生物合成初期阶段的限速酶HMG2CoA还原酶的作用，减少肝内TC的合成，使肝细胞膜上LDL受体活性及数目增加，提高肝脏对循环血中LDL的清除，从而降低血清TC及LDL水平。大规模研究表明[16]：他汀类药物可显著降低血清TC、低密度脂蛋白(LDL-C）及甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL-C)，能显著减少冠心病的发生率和病死率。LCAS、MAAS、PLACI、MARS等多项目研究都显示氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等不同的他汀药物在降低血脂的同时，使AS斑块消退，减缓AS的进程，减少心血管事件的发生。

全球多个有关他汀类药物大型临床试验研究都显示，他汀类调脂药对冠心病患者的保护远超出其血脂下降本身，有阻止斑块形成和进展、抗血栓形成、促进缺血心肌新生血管、改善内皮细胞功能以及抗氧化和抑制炎症反应等重要作用，其中的炎症抑制作用对斑块的稳定性至关重要。

3 他汀类药物抵制炎症反应的机理和作用

很多基础研究显示他汀类药物对炎症反应的抑制涉及多方面。有资料显示氟伐他汀和辛伐他汀可抑制巨噬细胞分泌，降低基质金属蛋白酶(MMPs)的活性。MMPs在动脉粥样硬化的斑块破裂中起着重要作用。氟伐他汀和洛伐他汀抑制MMPs在血管内皮细胞的表达，随着时间延长和剂量的增加，这种抑制作用越来越强[17]。巨噬细胞可溶性细胞黏附因子1和IL-6血浆水平升高都已证明可预测心肌梗死的远期危险性。他汀类药物降低巨噬细胞可溶性细胞黏附因子1的表达，减少单核细胞和巨噬细胞脂多糖介导的IL-6和TNF-α的分泌。资料显示辛伐他汀治疗8周后可分别减少单核细胞TNF-α、IL-1 49%和35%的表达[18]。Willians等[19]研究发现，普伐他汀可引起动脉粥样斑块构成的改变，这种改变与胆固醇的降低无关。CARE[20]急性心肌梗死亚组研究分析评价了普伐他汀对Hs-CRP水平的作用，对基线血样和第五年随访血样进行了分析，结果表明，普伐他汀组Hs-CRP水平在研究过程中呈明显下降，而安慰剂组则有逐渐增高的趋势，随访第五年时，普伐他汀组Hs-CRP水平较安慰剂组降低22%。 Luis CL等[21]发现，服用大剂量阿托伐他汀的非ST段抬高急性冠脉综合征患者，其急性期5天的CRP并不开高，提示大剂量阿托伐他汀有快速炎症抑制作用。ACS患者早期使用阿托伐他汀6个月，可减少斑块的体积，相反若早期停用他汀类药物，心脏事件发生率增加[22]。

综上所述，ACS患者早期应用他汀类调脂药物，可在短期内抑制不稳定斑块的炎症，改善血管内皮功能等而稳定斑块，并有消退斑块作用，减少再发性缺血事件。所以ACS患者无论是否存在血脂代谢紊乱均常规使用他汀类药物。