核因子-E2相关因子与miRNA在神经退行性疾病中的作用

・７８０・　广东医学２０１４年３月第３５卷第５期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍａｒ．２０１４，￣ｏ１．３５，Ｎｏ．５　核因子一Ｅ２相关因子与ｍｉＲＮＡ在神经退行性　疾病中的作用　：ｆ：　杨莉，王婷　三峡大学医学院（湖北宜昌４４３００２）　氧化应激对阿尔茨海默病（ＡＤ）、帕金森综合征（ＰＤ）和　亨廷顿舞蹈病（ＨＤ）等神经退行性疾病的发病有很大的影　响。而参与氧化应激主要是过量的活性氧族（ＲＯＳ）和活性　氮族（ＲＮＳ），它们会直接或间接地攻击细胞内的蛋白质、脂　质和核酸等，影响其生理功能，造成细胞组织损伤。但机体　内部也有一套抗氧化系统来应对这种损伤。近年来发现以　核因子（ＮＦ）一Ｅ２相关因子（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ　２一ｒｅｌａｔ—　ｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　２，Ｎｒｆ２）为核心的Ｎｒｔ２／ＡＲＥ信号通路是一条重要的　内源性抗氧化应激通路。ｍｉＲＮＡ是一种长度为２０～２４个核　苷酸的非编码小ＲＮＡ，可以调控多种蛋白，其中包括Ｎｒｆ２通　路。现将其关系综述如下。　１　Ｎｆｆ２／ＡＲＥ通路　１．１　Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路概述　Ｎｒｆ２是转录因子中ｃａｐ　ｎ　ｃｏｌｌａｒ　（ＣＮＣ）家族的一员，具有高度保守的碱性亮氨酸拉链（ｂＺＩＰ）　结构。它包括６个高度保守的ＥＣＨ同源结构域，分别命名　为Ｎｅｈｌ～Ｎｅｈ６。Ｎｒｆ２／ＥＣＨ与抗氧化元件ＡＲＥ相互作用调　控ＡＲＥ下游基因的表达。在生理状态下，Ｎｒｆ２通过Ｎｅｈ２区　域与胞浆蛋白Ｋｅａｐｌ结合形成二聚体。当受到亲电试剂或　氧化剂的进攻时，Ｎｒｆ２与Ｋｅａｐｌ解离并转移入细胞核。在细　胞核内，它与Ｍａｆ蛋白结合后识别并与ＡＲＥ结合，启动ＡＲＥ　下游相关抗氧化基因的转录，提高细胞的抗氧化能力…。然　而，Ｋｅａｐｌ与Ｎｒｆ２解离的机制还有待进一步研究，但据报道，　ＡＲＥ诱导剂能修饰Ｋｅａｐｌ的半胱氨酸巯基使Ｎ　解离，此　外一些蛋白激酶的活化使Ｎｒｔ２丝氨酸和苏氨酸磷酸化导致　Ｋｅａｐｌ蛋白与Ｎｒｆ２解耦联，而纤维细胞生长因子则是通过调　节Ｎｒｆ２的转录，使Ｎｒｆ２　ｍＲＮＡ水平上调进而导致Ｎｒｆ２蛋白　表达的增加　。　Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路可以激活大量的抗炎、抗氧化和解毒基　因，这些基因对组织、器官特别是神经细胞的氧化损伤具有　保护作用。Ｎｒｆ２＇调控的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶　（ＳＯＤ）、过氧化氢酶（ＣＡＴ）、硫氧还蛋白（Ｔｒｘ）、过氧化物酶　（Ｐｒｄｘ）、谷氨酸合成代谢酶［谷胱甘肽过氧化物酶（Ｇｐｘ）、谷　胱甘肽还原酶（ＧＲ）、谷氨酰半胱氨酸连接酶（ＧＣＬ）合成酶　（ＧＣＳ）］，苯醌还原酶（ＮＱＯ１）和血红素氧舍酶（ＨＯ一１）　筝　１．２　Ｎｒｆ２在神经退行性疾病中的作用　众所周知，ＡＤ是一　种与年龄相关的神经退行性疾病。对ＡＤ患者进行死后解　国家自然科学基金资助项目（编号：８ｕｏｏ９５７），湖北省自然科学　基金资助项目（编号：２０１０ＣＤＢ１０７０３），三峡大学博士启动基金资助　项目（编号：ＫＪ２００９Ｂ０７７）　△通信作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｔｉｎｇｔｉｎｇｏ３０１＠１２６．ＣＯｒｎ　剖发现，其脑部颞叶皮层和海马中的ＨＯ—ｌ的表达量以及　星形胶质细胞和神经元中的ＮＱＯＩ的表达量都要高于普通　衰老大脑，且ＡＤ患者海马神经元中的Ｎｒｆ２主要存在于胞浆　中　Ｊ。在ＡＰＰ和ＰＳＥＮ基因的突变会引起Ｂ类淀粉样蛋白　（ＡＢ）淀粉酶的聚积沉淀（ＡＰＰ／Ｐｓ１）　ＡＤ大鼠模型中发现　Ｎｒｆ２、ＮＱＯ１、ＧＣＬＣ和ＧＣＬＭ的ｍＲＮＡ含量下降且Ｎ　的蛋　白表达量也随之降低。ＬＥＥ等　发现萝卜硫素可以激活　Ｎｒｆ２以及ＡＲＥ下游抗氧化基因的表达，减少ＡＢ引起的ＳＨ　—ＳＹ５Ｙ细胞凋亡，但萝卜硫素对沉默Ｎｒｆ２基因的ＡＢ处理　的ＳＨ—ＳＹ５Ｙ没有治疗作用。这些报道表明，Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通　路与ＡＤ有紧密的联系。ＰＤ患者的黑质一纹状体多巴胺神　经元发生进行性变性，纹状体多巴胺含量降低　，其主要病　理生理机制是氧化应激反应以及线粒体功能缺陷。对ＰＤ　患者的研究发现，其胶质细胞中ＨＯ—ｌ和ＮＱＯ１的表达上　调　Ｊ。有报道表明，Ｎｒｆ２／ＡＲＥ基因在神经元中的表达要低　于胶质细胞，胶质细胞的存在会增强神经元的抗氧化能力。　在给予Ｎｒｆ２基因敲除小鼠ＰＤ的造模药物ＭＰＴＰ后，纹状体　的多巴胺转运蛋白下降，移植入超表达Ｎｒｆ２胶质细胞后，可　逆转多巴胺能神经元的减少。说明Ｎｒｆ２对ＰＤ也有重要影　响。在ＨＤ患者的脑中发现线粒体呼吸链复合物Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ　活性下降。３一ＮＰ能抑制线粒体呼吸链复合物Ⅱ的活性，使　线粒体能量代谢发生障碍产生大量的自由基从而致使神经　元损伤１　９］。＇３给予Ｎｒ－ｆ２基因敲除小鼠３一ＮＰ时发现其较野　生型小鼠更为敏感，但当移植入Ｎｆｆ２超表达的胶质细胞或　者给予Ｎｒｆ２激活剂后发现ＨＤ神经病理现象有所减轻ｌｌ”　。　这些研究表明，Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路可以作为治疗神经退行性疾　病的一条途径。　２　ｍｉＲＮＡ的概述　目前为止，在人类基因组中发现约１　５００个ｍｉＲＮＡ，每　个ｍｉＲＮＡ都调控着多个靶基因。细胞核内的ｍｉＲＮＡ基因　在ＲＮＡ聚合酶Ⅱ的作用下转录形成ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ。然后由　Ｄｒｏｓｈａ　ＲＮａｓｅ将ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ剪切为具有茎环结构的ｍｉＲＮＡ　前体（ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ）。Ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ由转运蛋白Ｅｘｐｏｒｔｉｎ５从　胞核转入胞浆中。胞浆中的Ｄｉｃｅｒ酶又将Ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ剪切　成具有约２２个核苷酸长度的双链ｍｉＲＮＡ。其中一条链与沉　默复合物（ＲＩＳＣ）形成非对称ＲＩＳＣ复合物，该复合物与靶　ｍＲＮＡ的３　ＵＴＲ结合从而阻断靶基因的翻译　。　２．１　ｍｉＲＮＡ在神经退行性疾病中的作用　目前认为，ＡＢ　在脑内沉积是ＡＤ的主要病理机制之一。而Ｂ一分泌酶（主　要为ＢＡＣＥＩ）是ＡＢ生成的限速酶。在ＡＤ患者的脑部发现　ＢＡＣＥ１的表达上调，ＬＩ等　提出ＢＡＣＥ１的表达上调是ＡＤ　发病的重要因素。Ｈｅｂｅｒｔ等发现ｍｉＲ一２９ａ、ｍｉＲ一２９ｂ一１、　广东医学２０１４年３月第３５卷第５期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍａｒ．２０１４，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．５　・７８１・　ｍｉＲ一２９ｅ和ｍｉＲ一９可以调控ＢＡＣＥ１的表达。当ｍｉＲ一２９ａ／　调节物组其他蛋白的表达来改变ＡＲＥ调控的下游基因。通　ｂ—ｌ簇显著降低时ＢＡＣＥ１的表达上升。在ＰＤ患者脑中发　现当ｍｉＲ一３４ｂ／ｃ下调时，ＤＪ１和Ｐａｒｋｉｎ的表达量也降　低　。据报道，ｍｉＲ一３４ｂ／ｅ直接作用于Ｐａｒｋｉｎ和ＤＪ１。Ｐａｒ—　过计算机靶区扫描发现，人的Ｎｒｆ２　３　ＵＴＲ端与ｍｉＲ一１４４有　ｎｔ２６５—２７１和ｎｔ３７０—３７７两个潜在的结合区域，此外，ｍｉＲ一　２７ａ、ｍｉＲ一１５３以及ｍｉＲ一１４２—５ｐ与Ｎｒｆ２　３　ＵＴＲ也有结合　ｋｉｎ和ＤＪ１基因突变通常被发现在ＰＤ患者脑中。ＨＤ患者　区域。ＮＡＲＡＳＩＭＨＡＮ等　构建含有荧光素酶报告基因的　Ｎｒｆ２　３　ＵＴＲ的４２８ｂｐ质粒，将其转入ＳＨ—ＳＹ５Ｙ中，发现荧　光素酶活性降低，并用ｑＲＴ—ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ验证了上　的亨廷顿蛋白（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ，Ｈｔｔ）氨基末端有一段重复的谷氨　酰胺序列，该重复序列是引起ＨＤ发生的主要原因。在正常　的神经元细胞中，Ｈｔｔ与阻遏子元件沉默转录基因（ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ　ｅｌｅｍｅｎｔ　ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ，ＲＥＳＴ）结合，使其定在细　胞质内。但是突变的Ｈｔｔ不能与之结合，而是使ＲＥＳＴ发生　述ｍｉＲＮＡ对Ｎｒｆ２是转录后调节。在人的乳腺癌细胞中，　ｍｉＲ一２００ａ直接作用Ｋｅａｐｌ　ｍＲＮＡ，使Ｎｒｔ２的活性增强，ＡＲＥ　下游抗氧化基因的表达量升高。当沉默ｍｉＲ一２００ａ后，　核转移，在细胞核中，ＲＥＳＴ与ＲＥｌ共同序列结合激活辅抑　Ｋｅａｐｌ表达上调，同时Ｎｒｆ２的表达水平降低　２　。　制因子ｍＳｉｎ３、ＲＥＳＴ辅抑制因子（ＣｏＲＥＳＴ）和甲基谷氨酰胺　结合蛋白２（ＭｅＣＰ２）来抑制神经元基因的表达－１　。Ｐａｃｋｅｒ　等报道在ＨＤ患者的脑皮层中发现一些ｍｉＲＮＡ与ＲＥ１的上　游位点结合。其中ｍｉＲ一９和ｍｉＲ一９　在早期的ＨＤ中表　达量降低。ｍｉＲ一９和ｍｉＲ一９　作用于ＲＥＳＴ复合物的两个　不同部分：ｍｉＲ一９作用于ＲＥＳＴ，ｍｉＲ一９　作用于ＣｏＲＥＳＴ。　这表明ｍｉＲ一９／ｍｉＲ一９　与ＲＥＳＴ沉默复合物之间存在着　双重负反馈环路　。　２．２　ｍｉＲＮＡ对Ｎｒｔ２的调控　ｍｉＲＮＡ参与了一系列的生理　病理过程，包括细胞的生长、分化、凋亡等各个层面，对细胞　内的氧化还原稳态的调节也有着重要的作用。Ｄｉｃｅｒ是合成　成熟ｍｉＲＮＡ的关键酶。用Ｈ，Ｏ，处理老年人的脂肪细胞后　发现，Ｄｉｃｅｒ的表达下调。在对敲除Ｄｉｃｅｒ的上皮细胞进行氧　化刺激后发现其对氧化应激的敏感性增强，细胞内的ＮＡＤ—　ＰＨ酶含量也有所降低，这表明ｍｉＲＮＡ可能通过Ｄｉｃｅｒ引起　氧化还原的异常调节　１６ｊ。Ｎｒｆ２是细胞氧化后应激反应中的　关键因子和抗氧化反应的中枢调节者。那么ｍｉＲＮＡ与Ｎｒｆ２　之间有相互作用吗？在对大鼠脑微血管上皮细胞用Ｈ，Ｏ，　进行处理造成氧化损伤后发现Ｄｉｃｅｒ表达下调，但使用萝１、　硫素、白藜芦醇等Ｎｒｆ２的激活剂后Ｄｉｃｅｒ的蛋白表达量升　高　Ｊ。ＵＮＧＶＡＲＩ等。＂　报道人和小鼠的Ｄｉｃｅｒ基因的５　端　与ＡＲＥ有相同序列。ＤＧＣＲ８是Ｄｒｏｓｈａ的辅助因子，Ｄｒｏｓｈａ／　ＤＧＣＲ８复合体将ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ剪切为ｐｒｅ—ｍｉＲＮＡ。同时　ＤＧＣＲ８也与ＨＯ一１结合并增强其活性，在ＨＯ一１过表达的　细胞中，ＤＧＣＲ８的含量降低，成熟ｍｉＲＮＡ的合成也相应减　少，而Ｈ０—１是Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路的下游基因。这些都提示着　ｍｉＲＮＡ可能通过Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路来调控细胞的氧化还原稳　态［１８　Ｊ。　据报道，约有８５个ｍｉＲＮＡ与Ｎｒｆ２的ｍＲＮＡ结合下调其　表达。其中有６３个与Ｎｒｆ２形成反馈调节。大多数是负反馈　调节方式，通过激活转录因子然后加强Ｎｒｆ２的下调。但是也　存在着正反馈调节方式，是通过激活转录因子抑制ｍｉＲＮＡ　的下调作用增加Ｎｒｆ２的转录。ｍｉＲ一１４４在红细胞中的表达　量增加使Ｎｒｆ２蛋白减少从而导致细胞内的ＧＳＨ含量降　低　］。ＮＡＲＡＳＩＭＨＡＮ等　。　证明，在人神经瘤母瘤细胞中　ｍｊＲ一１４４、ｍｊＲ一１５３、ｍｉＲ一２７ａ、ｍｉＲ一１４２—５ｐ中的任一个　过表达都会引起Ｎｒｆ２蛋白表达水平的降低。　ｍｉＲＮＡ是如何具体作用于Ｎｒｆ２通路的呢？据报道，　ｍｉＲＮＡ可直接调控Ｎｒｆ２　ｍＲＮＡ以及Ｋｅａｐｌ、ＢＴＢ、ＢＴＢ—ＣＮＣ　异体同源体１（Ｂａｃｈ１）、以及Ｍａｆ蛋白的表达。　ｍｉＲＮＡ与Ｎ　ｍＲＮＡ的３　ＵＴＲ相结合或直接改变Ｎｄ２　有报道表明，ｍｉＲＮＡ会下调Ｂａｃｈｌ，Ｂａｅｈｌ在细胞核内与　Ｎｒｔ２竞争抗氧化反应元件结合位点下调抗氧化基因的表达。　在人的Ｈｕｈ～７细胞系中，ｍｉＲＮＡ　ｌｅｔ一７ｂ、ｌｅｔ一７ｃ和ｍｉＲ一　９８下调Ｂａｃｈｌ的表达，增强ＨＯ一１基因的表达，减少氧化损　伤。也有报道，ｍｉＲ一１５５抑制Ｂａｃｈ１的转录　。　ＤＪ１和Ｍａｆ蛋白是Ｎｒｆ２基因物组的重要蛋白。ＤＪ１使　Ｎｒｆ２与Ｋｅａｐｌ解离，促进Ｎｒｆ２向核转移，并防止Ｎｒｆ２泛素　化，增强Ｎｒｆ２的稳定性　。在ＰＤ患者中，ＤＪ１的表达量较　低，同时ｍｉＲ一３４ｂ／ｃ的含量也相对较低。在ＳＨ—ＳＹ５Ｙ神　经细胞中，一些ｍｉＲＮＡ的消耗会引起ＤＪ１的表达降低，导致　线粒体紊乱、氧化应激等情况。尽管不能直接说明ｍｉＲＮＡ　可以作用Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路，但是ｍｉＲＮＡ可以调控２６ｓ蛋白酶　体，在Ｈｕｈ一７细胞中，ｍｉＲ一１２２可以调控蛋白酶体复合物　使胞核Ｎｒｆ２的水平升高。　３展望　虽然目前对于ｍｉＲＮＡ通过与Ｎｒ￡２／ＡＲＥ通路相互作用　来改变抗氧化基因的表达和细胞的氧化还原稳态的研究还　处在起步阶段，但是分子生物学技术的发展将会对此研究有　巨大的推动作用。尽管现已明确ｍｉＲＮＡ可以调控Ｎｒｆ２／　ＡＲＥ通路，但是Ｎｒｆ２／ＡＲＥ能否反馈调节ｍｉＲＮＡ还有待进一　步研究。Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路对多种神经退行性疾病均有保护作　用，而ｍｉＲＮＡ可以调控Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路。ｍｉＲＮＡ是否是　Ｎｒｆ２／ＡＲＥ通路的又一激活刺？深入研究ｍｉＲＮＡ与Ｎｒ￡２／　ＡＲＥ通路的相互作用将会对神经退行性疾病的治疗有重要　意义。　参考文献　［１］ＢＲＹＡＮ　Ｈ　Ｋ，ＯＬＡＹＡＮＪＵ　Ａ，ＧＯＬＤＲＩＮＧ　Ｃ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｎｒｆ２　ｃｅｌｌ　ｄｅｆｅｎｃｅ　ｐａｔｈｗａｙ：Ｋｅａｐｌ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｄ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１　３，８５　（６）：７０５～７１７．　［２］　ＫＥＮＳＬＥＲ　Ｔ　Ｗ，ＷＡＫＡＢＡＹＡＳＨＩ　Ｎ，ＢＩＳＷＡＬ　Ｓ．Ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　ｓｔｒｅｓｓｅｓ　ｖｉａ　ｔｈｅ　Ｋｅａｐｌ——Ｎｒｔ２—－ＡＲＥ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，２００７，４７：８９—１　１６．　［３］ＥＲＬＡＮＫ　Ｈ，ＥＬＭＡＮＮ　Ａ，ＫＯＨＥＮ　Ｒ，ｅｒ　ａ１．Ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ　ａｃｔｉ—　ｖａｔｅ　Ｎｒｆ２　ｉｎ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｖｉａ　Ｈ２　Ｏ２，ｓｅｍｅｑｕｉｎｏｎｅｓ，ａｎｄ　ｑｕｉｎｉｎｅｓ　［Ｊ］．Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ　Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ，２０１１，５１（１２）：２３１９—２３２７．　［４］ＫＡＮＮＩＮＥＮ　Ｋ，ＭＡＬＭ　Ｔ　Ｍ，ＪＹＲＫＫ．￣ＮＥＮ　Ｈ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｒｙｔｈｍｉｄ　２一ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　２　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｂｅｔａ　ａｍｙｌｏｉｄ　［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，３９（３）：３０２—３１３．　［５］ＲＡＩＮＡ　Ａ　Ｋ，ＴＥＭＰＬＥＴＯＮ　Ｄ　Ｊ，ＤＥＡＫ　Ｊ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｑｕｉｎｏｎｅ　ｒｅ－　ｄｕｅｔａｓｅ（ＮＱＯ１），ａ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｒｅｄｏｘ　ｉｎｄｉｃａｔｏｒ，ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　・７８２・　广东医学２０１４年３月第３５卷第５期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍａｒ．２０１４，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．５　［Ｊ］．中国药理学报，２００４，２０（４）：３７８—３８２．　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｒｅｄｏｘ　Ｒｅｐ，１９９９，４（１／２）：２３—２７．　１．Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂ—ａｍｙｌｏｉｄ—　［６］　ＬＥＥ　Ｃ，ＰＡＲＫＧＨ，ＬＥＥ　ＳＲ，ｅｔａｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｂｙ　ｓｕｇｏｒａｐｈａｎｅ　ｖｉａ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＦ—　［１５］ＪＯＨＮＳＯＮ　Ｒ，ＢＵＣＫＬＥＹ　Ｎ　Ｊ．Ｇｅｎｅ　ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：ＲＥＳＴ，ｍｉｃｍＲＮＡｓ　ａｎｄ　ｂｅｙｏｎｄ［Ｊ］，Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｍｅｄ，２００９，ｌｌ（３）：１８３—１９９．　Ｅ２一ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　２［Ｊ］．Ｏｘｉｄ　Ｍｅｄ　Ｃｅｌｌ　Ｌｏｎｇｅｖ，２０１３，２０１３：　３１３５１０．　［１６］ＳＨＩＬＯ　Ｓ，ＲＯＹ　Ｓ，ＫＨＡＮＮＡ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｖｏｌｖｅ—　ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｉＲＮＡ　ｉｎ　ｒｅｄｏｘ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　［７］　熊骊，陈忻，张楠．帕金森病病理机制及中药防治帕金森病实　验研究进展［Ｊ］．中国中药杂志，２０１２，３７（５）：６８６—６９１．　［８］　ＳＣＨＩＰＰＥＲ　Ｈ　Ｍ．Ｈｅｍｅ　ｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｍｉｅｒｎｖａｓｅｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓｆ　Ｊ　１．Ａｒｔｅｒｉａｓｅｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉ一　０１，２ｏｏ８，２８（３）：４７１—４７７．　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　ｆ　Ｊ］．Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ　Ｂｉｄ　Ｍｅｄ，２００４．３７　（１２）：１９９５—２０１１．　ＮＡＴＨ　Ｋ，ＳＵＤＨＡＮＤＩＲＡＮ　Ｇ．Ｎａｒｉｎｇｉｎ　ｍｏｄｕｌａｔｅｓ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　［９］　ＧＯＰＩｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　３一ｎｉｔｒｏｐｒｏｐｉｏｎｉｅ　ａｃｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｒｏ—　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ——ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ　２——　［１７］ＵＮＧＶＡ￣Ｚ，ＴＵＣＳＥＫ　Ｚ，ＳＯＳＮＯＷＳＫＡ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ａｇｉｎｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄｙｓｒｅｇａｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｉｃｅｒｌ——ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｍｐａｉｒｓ　ａｎ—　ｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｃａｐａｃｉｔｙ　ｏｆ　ｒａｔ　ｃｅｒｅｂｒａ　ｍｉｅｍｖａｓｅｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｇｅｒｏｎｔｏｌ　Ａ　Ｂｉｄ　Ｓｃｉ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ，２０１３，６８（８）：８刀一８９１．　［１８］ＢＡＲＲ　Ｉ，ＳＭＩＴＨ　Ａ　Ｔ，ＥＨＥＮ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｆｅｒｒｉｃ，ｎｏｔ　ｆｅｒｒｏｕｓ，ｈｅｉｎｅ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ＲＮＡ—ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＤＧＥＲ８　ｆｏｒ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ一２　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｅｅ，２０１２，　２２７：１３４—１４３．　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２０１２，１０９（６）：１９１９—　１９２４．　　ａ１．Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ　Ｈｕｎ－　［１Ｏ］　ＢＲＯＵＩＬＬＥＴ　Ｅ，ＣＯＮＤ￣Ｆ，ＢＥＡＬ　Ｍ　Ｆ，ｅｔｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｎｉｍａｌｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｇ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１９９９，５９（５）：４２７—４６８．　ＢＨＡＳＫＡＲＡＮ　Ｍ，ＭＯＨＡＮ　Ｍ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：Ｈｉｓｔｏｒｙ，Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，　［１９］Ｌｕ　Ｓ　Ｃ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ａｓｐｅｃｔ　Ｍｅｄ，　２００９，３０（１／２）：４２—５９．　［２Ｏ　Ｊ　ＮＡＲＡＳＩＭＨＡＮ　Ｍ，ＰＡＴＥＬ　Ｄ，ＶＥＤＰＡＴＨＡＫ　Ｄ．ｅｔ　ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆ．　ｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ　ｉｎ　ｐｏｓｔ—ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　Ｎｒｆ２　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｄｏｘ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｎａｌ，ＳＨ—ＳＹ５Ｙ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｅｖｏｌｖｉｎｇ　Ｒｏｌｅ　ｉｎ　Ａｎｉｍａｌ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．　Ｖｅｔ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１３［Ｅｐｕｂ　ａｈｅａｄ　ｏｆ　ｐｒｉｎｔ］．　　Ｒ，ＬＩＮＤＨＯＬＭ　Ｋ，ＹＡＮＧ　Ｌ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ａｍｙｌｏｉｄ　ｂｅｔａ　ｐｅｐｔｉｄｅ　［１２］　ＬＩｌｏａｄ　ｉｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｂｅｔａ——ｓｅｅｒｅｔａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｓｐｏｒａｄ—　ｌ　Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１２，７（１２）：ｅ５１１１１．　［２１］ＥＡＤＥＳ　Ｇ，ＹＡＮＧ　Ｍ，ＹＡＯ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ一２００ａ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｎｒｆ２　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｒａｇｅｔｉｎｇ　Ｋｅａｐｌ　ｍＲＮＡ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２０１１，２８６（４７）：４０７２５—４０７３３．　ｉｃ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ『Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，　２００４，１０１（１Ｏ）：３６３２—３６３７．　Ｓ　Ｇ．ｅｔ　ａ１．Ｍｉ．　［１３］　ＭＩＮＯＮＥＳ　ＭＯＹＡＮＯ　Ｅ，ＰＯＲＴＡ　Ｓ，ＥＳＣＡＲＡＭ［ｃｒｏＲＮＡ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｂｒａｉｎｓ　ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ　ｅａｒｌｙ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉＲ一３４ｂ／ｅ　ｗｈｉｃｈ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｍｉｔｏｅｈｏｎｄｒｉａｌ　［２２］ＨＯＵ　Ｗ，ＴＩＡＮ　Ｑ，ＺＨＥＮＧ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一１９６　ｒｅｐｒｅｓｓ　Ｂａｅｈｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒａｌ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａ—　ｔｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，　２０１０，５１（５）：１４９４—１５０４．　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ，２０１１，２０（１５）：３０６７—３０７８．　［１４］　秦正红，顾振纶，林芳．亨廷顿舞蹈病的分子病理研究进展　（收稿日期：２０１３—１０—０８编辑：罗劲娜）　《广东医学》协办单位名单　（排名不分先后）　广东省人民医院　南方医科大学南方医院　庄建（院长）　耿仁文（院长）　陈康文（院长）　章锦才（院长）　广东省惠州市中　心人民医院　广东省第二人民　医院　广东省广州市红　十字会医院　广东省东莞市人　民医院　刘冠贤（院长）　田军章（院长）　李斯明（院长）　广东省汕头市妇幼保健院　广东省口腔医院　莫新发（书记）　谢海燕（厂长）　中国人民解放军第四五八医院　广东省广州市第一人民医院　广东省汕头市中心医院　广州白云山制药总厂　广东众生药业股份有限公司　罗显荣（院长）　黄达德（院长）　许海雄（院长）　陈方（经理）　丽珠集团利民制　药厂　广东省深圳市龙　岗中心医院　广东省云浮市人　民医院　广州军区广州总　医院　广州医科大学附　属第三医院　谢建雄（院长）　邓永高（院长）　刘坚（院长）　陈德（院长）　潘佩光（院长）　广东省佛山市顺德区第一人民医院　陈小伍（院长）　陈永红（总经理）　凌志明（院长）　刘移民（院长）　广东省佛山市南　海区妇幼保　健院　广东省梅州市大　埔县人民医　院　广东省佛山市妇　幼保健院　中国海洋石油南海西部医院　广东省广州市第十二人民医院　云南生物谷灯盏花药业有限公司　广州医科大学附属第二医院　黄裕坚（院长）　郭晓玲（院长）　王莹（院长）　王绍娟（院长）　戎祯祥（院长）　詹宇亮（董事长）　刘世明（院长）　刘宇平（副院长）　陈大军（院长）　余元龙（院长）　广东省中山市博　爱医院　广东省深圳市龙　岗区妇幼保　健院　广东省佛山市顺　德区容桂街　道　新容奇医院　广东省东莞市虎　门医院　广州医科大学附属第一医院　中国人民解放军第四二一医院　广东省中山市人民医院　欧耀芬（院长）