帕尼培南-倍他米隆的合成研究

２０１０年第４１卷第ｌ期　《浙江化工》　一９一　文章编号：１　００６—４１　８４（２０１　０）０＂１—０００９－０６　帕尼培南一倍他米隆的合成研究　王其军，徐东成　．２谢建武１，２　（１．浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江金华３２１００４；　２．浙江师范大学物理化学研究所，浙江省固体表面反应化学重点实验室，浙江金华３２１００４）　摘要：以乙酰乙酸甲酯、对硝基苄醇及单环８一内酰胺为原料，经过酯交换、重氮化等六步反应，　以４８．２％的总收率完成帕尼培南母核９的构建；以（３Ｒ）一３一羟基吡咯烷盐酸盐为起始原料，经过四步　反应．以６３．７％的总收率完成对帕尼培南侧链１３的构建；接着将母核和侧链缩合对接，经脱保护和亚　胺化两步反应完成帕尼培南的构建，三步总收率为４３．５％。整条路线共十三步，总收率达到１３．４％。同　时以苯甲酰氯和Ｂ一丙氨酸为原料，８５％的收率完成倍他米隆的构建。　关键词：碳青霉烯：帕尼培南；倍他米隆　帕尼培南一倍他米隆…以抗菌谱广、抗菌活性强、　名“克倍宁”．价格昂贵，０．２５　ｇ／支规格的粉针剂单价　毒性及耐药性低等特点引起丫』’‘泛的关注，已成为　为１３５元；０．５　ｇ／支的约为２０２～２２０元，按每次０．５　ｇ，　治疗院内严重感染、多重耐药菌感染、混合感染的　每日两次用量计算．单日单药费约为４００元，不能　有效抗菌药物，在世界抗生素市场中己占有重要地　为多数患者接受。冈此，迫切需要对『ｍ尼培南一倍他　位。帕尼培南一倍他米隆属碳青霉烯闭类抗生素药物．　米隆进行合成研究，丌发该品原料及制剂产品。以替　一直被认为是口本潜在的”巨刑炸弹”的新药．帕尼　代进ｕ，降低药价，为广大患者服务：丌发ｍ符合Ｔ　培南的年销售额约为０．７５亿美元．占青霉素类药物　业化生产需要的合成路线和工艺，填补同内空白：　的２．３￣Ｉ３１，是一种很具有市场开发前景的新～代碳　为今后周内进行碳青霉烯类药物的开发和研究扣‘　青霉烯类抗生素。ｒ｝１于帕尼培南一倍他米隆的开发　下ｌ　１实的基　ｍ。　难度较大，目前　内尚尤厂家研制丌发帕尼培南一　经文献ｌ４Ｉ涮研，我们设计Ｊ，巾ｎ尼培南一倍他米隆　倩他米隆原料及制剂的报道．只有上海三共制药　‘　的合成路线如冈ｌ所示：　限公司进口分装ｆｍ尼培南一倍他米隆注射剂，商品　０　０　０　０＋　。　。　Ｎ　收稿日期：２００９—０６—２９　基金项目：浙　１　钳利技计划资助项日（２００７Ｃ２　Ｉ１　ｌ　２）．　作者简介：工其军（１９８　Ｊ一），男，湖北荆州人，顶十研究牛，　要从事化　合成Ｔ作　一ｌ０一　ＺＨＥＪＩＡＮＧ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＤＵＳＴＲＹ　ＴＢＤＭＳ　Ｏ　。　Ｖｏ１．４１　ＮＯ．１（２０１０）　Ｎ２。　№　。　Ｎ　协。］　ＰＮｚ　ｌ　ｎ　ｓ　Ｈ　ｌ０　ＯＨ　ｎ１　Ｔｌ２　ＮＨ　Ｉ　Ｉｌ　ＴＢＤＭＳｑ　Ｈ　Ｈ　一　Ｃ￣　　Ｃ　ＯＯ０Ｈ　ｃＮ　％ＮＶ　“　ｋ　Ｒｎ％　／＾、　；．０Ａｃ　Ｈ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１７　Ｂ一内酰胺　。　ａ　Ｎ～ｃｏｏＨ寺　Ｈ～　（ａ）：Ｂ（ＯＨ）３，ｔｏｌｕｅｎｅ，ｒｅｆｌｕｘ，５　ｈ　（ｂ）　一”一Ｃｌ２Ｈ２５Ｃ６Ｈ４８０２Ｎ３，ＮＥｔ３，ＣＨ３ＣＮ，２　ｈ，０℃　～　～　∞　（ｃ）：ＴＢＳＯＴ￣Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ，Ｃ１，，３　ｈ，０℃　（ｄ）：　１７，ＺｎＣＩ２，ＣＨｚＣＩ２，ｒｅｆｌｕｘ，６　ｈ　（ｅ）：ＭｅＯＨ，ＨＣＩ，ｒ．ｔ．，１８　ｈ　（ｆ）：Ｒｈ，（ＯＡｃ）４，ＥｔＯＡｃ，ｒｅｆｌｕｘ，５　ｈ　（ｇ）：ＰＮＺＣ１，Ｋ２ＣＯ３，Ｈ２Ｏ，ｔｏｌｕｅｎｅ，０℃（ｈ）：ＭｓＣＩ，ＮＥｔ３，ＣＨ２ＣＩ２　ｒ．ｔ．　（ｉ）：ＡｃＳＫ，ＤＭＦ，８０℃　（ｉ）：ＭｅＯＮ　ＭｅＯＨ，　３５℃　（ｋ）：（１）（Ｃ６Ｈ５０）２ＰＯＣＩ，（ｉ－ＰｒｈＮＥｔ，Ｃｔｔ３ＣＮ，０￣Ｃ，Ｏ．５ｈ；（２）１３，（ｉ－Ｐｒ）２ＮＥｔ，０℃，０．５　ｈ　（１）：１０％Ｐｄ／Ｃ，ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ＝７．Ｏ），ＴＨＦ，４Ｏ℃，２　ｈ　（ｍ）：／ｊ　Ｃ１，ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ＝７．０），１ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ，０℃，１０－ｍｉｎ　Ｕ肌　（ｎ）：Ｎａ０Ｈ，ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ，０℃，２ｈ　图１帕尼培南一倍他米隆的合成路线　１实验　１．１试剂与仪器　乙酸乙酯、二氯甲烷／甲醇或者丙Ｎ／水按小同比例　的混合溶剂。熔点　ｗＲｓ一１Ｂ数字熔点仪测定；红　外光　在Ｎｋ：ｏｌｅｔ　５６０　一Ｉ　红外光谱测定仪Ｌ测　定，同体样，口丌采用溴化钾压片法，液体样品采用液　本文所捕述的实验若是刘　空气和水敏感的反　应均在Ｓｃｈｌｅｎｋ装置巾进行，若是刘空气和水不敏　感的反应在常规的装置中进行。试剂若无特别说明，　均为市售ＣＰ或ＡＲ级，　经特别处理，直接使用　有机反应用薄层砘胶板（Ｔ『　Ｃ１、ＧＣ与Ｉ，Ｃ／ＭＳ跟踪监　测。产物纯化ｎ寸使用ＧＦ２５４硅胶（青岛海洋化工，　２００～３００目）或者ＨＰ一２０　ＡＧ型号大孔树脂（上海摩　膜法：核磁共振在Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶ一４００　ｆ４００　ＭＨｚ）核磁共　振仪上测定，氘代氯仿、氘代二甲亚砜或氘代水作为　溶剂，　基硅烷为内标：气相南６８２０（Ｇ１　１７６Ａ）￣｛０　定；液相ｆ｛１　Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＬＣ一】０Ａｄｖｐ测定：质谱用　Ｗａｔｅｒｓ　ＺＱ一２０００质谱仪测定；元素分析在Ｖａｒｉ～　速科学器材有限公司１层析分离．洗脱剂为石油醚／　川Ｊ１　素分析仪上完成。　２０１０年第４１卷第１期　１．２实验步骤　１．２．Ｉ　４的合成　《浙江化　》　完　后，将反应体系冷冻后抽滤，滤饼依次刚冷的　甲醇水溶液（ｖ／ｖ：９／１，３０　ｔｎ¨和冷的乙醚（３０　ＩｌｌＩ　）洗涤，　２５０　ｍ『　底烧瓶巾加人乙酰乙酸　酯（５．８　ｇ，　５０［ｎｍｏ］）、对硝基苄醇（７．６５　ｇ，５０　ｍｍｏ１）￣Ｈ　Ｂ（ＯＨ）３　晾十得白色　休３．５７　ｇ，产率：９５％，产物分解温度：　１５６．５℃。　（０．３１　ｇ，５　ｍｎ　Ｉ），然后加入儿水甲苯（１ｏｏ　ｍＬ），加热　同流５　ｈ，．ＧＣ检测反应完　，减爪除去溶剂，粗产品　经硅胶柱层析纯化得淡黄色同体９．９５　ｇ，产率为　１．２．６　９的合成　５０　ｍＩ｜两颈瓶中加入化合物８（１　ｇ，２．６　ｒｅｏｏ１ｔ）和　（ＯＡｃ）　Ｉ　Ｉ（０．０１　ｇ），抽真空充Ｎ　保护，换气三次，Ｎ　２　８４％，１ＴＩ．ｐ：４２－４４℃。　１．２．２　５的合成　１００　ｍＴ　的　底烧瓶中加入化合物４（２．３７　ｇ，１０　ｍｍｏ１）￣￥１乙ＪＪ｝￣（４０　ｍｌ　），冰浴冷却下加入Ｅｔ，Ｎ（３．０３　ｇ，　３０　ｎｔｎｏ１）　然后再滴加对十二烷基苯磺酰叠氮同（３．５　ｌ　ｇ，　１０　１＂１１Ｉ＂Ｉ１０【），约３Ｏ　ｍｉｎ加完。移玄冰浴，室温搅拌２　ｈ　，　ＴＩ　Ｃ跟踪反应完毕后，过滤，滤液ｑ＇３Ｈ．ＮＬ醚（６０　ｎ　『０　和水（６０　ｍｌ　分液，水层再用乙醚（６０　ｍＴ　）苇取，合并　有机相，依次用ＮａＯＨ溶液（６０　ｍＬ，ｌ　ｍｏｌ／Ｌ）￣，ｌｆ７］（（６０　ｍＬ）洗涤．　水ＮａＳＯ　干燥．浓缩得到淡黄色同体２．５０　ｇ，产率：９５％，ｍ．ｐ：】２７－ｌ２９℃。　１．２．３　６的合成　Ｎ　保护下，将化合物５（２．６３　ｇ，１０　ｍｍｏ１）、儿水　乙胺（２　ｍＬ，１５　ｍｍ（）１）和儿水ＣＨ　Ｃｌ！（２０　ｍＬ）加入　到５０　Ｔ１Ｔ　三颈瓶巾，当体系温度降至２　ｏＣ左右后，　滴加叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸￣（ＴＢＤＭＳＯ　ｌ？ｔ１　（２．７５　ｍＬ，１２　ｍｌｎｏ［），３０　ｍｉｌｌ内滴加完　。反应液在　加入过　中立即变为橙黄色澄清溶液，继续保持体　系在２℃下反应３　ｈｏＴＩ　Ｃ跟踪反应完毕后，体系巾　加入ＣＨ：Ｃｌ！（５Ｏ　ｍＬ）稀释，依次用水（２０　ｍＬｘ３），￣Ｈ饱　和ＮａＣＩ水溶液（２０　ｍＬｘ３）洗涤，儿水Ｎａ：ｓ０　干燥，　浓缩得黄色　休３．７６　ｇ，收率：９９．８％．ｍ．ｐ：９１～９４　。　１．２．４　７的合成　Ｎ！保护下，２５０　ｍＬ圆底烧瓶中加入干燥的二　氯甲烷（１ＯＯ　ｍＬ）币口　７Ｊ（ＺｎＣＩ　用（０．６８　ｇ，５　ｍｍｏ１），再　加人化合物１７（２．８７　ｇ．１０　ｍｍｏ１）：￣ＬＩ化合物６　ｆ　７．５４　ｇ，２０　ｍｍｏ１），加热回流６　ｈｏＴＬＣ跟踪反应完毕后。体　系中加入乙酸乙酯（１００　ｍＬ），依次用饱和ＮａＨＣＯ　溶液（１　００　ｍＴ　）和饱和ＮａＣＩ溶液（１　００　ｍＴ　）洗涤，儿水　ＮａＳＯ　十燥，浓缩除去溶剂得黄色油状粗产物．柱层　析纯化得淡黄色固体３．６８　ｇ，产牢：７５％，ｎ１．ｐ：１０７～　１０９℃。　１．２．５　８的合成　５０　ｍＴ　圆底烧瓶巾加入化合物７（４．９０　ｇ，ｌ０　ｍｍｏ］）和甲醇（１８　ｍＬ），然后逐滴加入盐酸ｆｌ０瑚Ｌ，　ｌｍｏｌ／Ｌ），滴加完　后室温搅拌ｌ８　ｈｏＴＬＣ跟踪反应　保护下再注人干燥的乙酸乙酯（ｔ５　ｍＬ），加Ｉ热同流５　ｈ，反应液呈墨绿色。ＴＬＣ跟踪反应完　后，待反应　体系冷却至室温，过滤，滤饼川乙酸乙酯（１０　ｍｉ　ｘ３）　洗涤，减压浓缩除去溶剂得粗产物，粗产物经柱　析纯化，弭用乙酸乙酯重结晶得淡黄色闹体０．７９　ｇ，　产　：８５０／，，ｍ．ｐ：ｌｌ５～ｌｌ７。Ｃ。　１．２．７　１　０的合成　５００　ｍ１　的　底烧瓶ｒｆ１加人Ｋ！ＣＯ　（２７．５　ｇ，２００　ｍｌｒｌｏ］）、（３１１）一３一羟基吡咯烷盐酸盐（１２．３５　ｇ，ｌ００　ｍｉｌｌ０１）和Ｈ　０（８ｏ　ＩＴＩＬ），冷却至２　左有，然后逐滴加　入含氯甲酸对硝基苄酯ｆ２１．５５　ｇ，ｌＯ０　ｎｌｉｆ＂ｍ　Ｊ）的甲笨　溶液（２５　ｍｔ　），５℃下搅拌２　ｈ，Ｔ１　Ｃ跟踪反应完毕后，　待反应体系冷却至室温．过滤，滤饼用水洗涤后得　粗产物，乙醇蘑结晶得纠白色同体２５．２　ｇ，产术：９４．７％，　Ｔ３１．Ｉ）：１０９－１　１　１　ｏＣ。　１．２．８　１　１的合成　室温下，２５０　ｍＬ＿二颈圆底烧瓶中将化合物ｌ０　（１３３　ｇ，５０　１＂１１，　１）溶人甲苯（２０　ｍＬ），然后同时逐滴加　入ｊ乙胺（８　４　ｍＴ　，６０　ｍｍ（ＪＩ）和ＭｓＣ１（４．２６　ｍＴ　，５５　ｒ¨Ⅲｃ　１），两者滴加速度尽量保持一致，滴加完　后，室　温搅拌２０　ｒａｉｎ。ＴＬＣ跟踪反应完　后，ｈＩ１７１￣（３ｏ　ｍｌＪ），　过滤，滤饼晒十即得产物白色『青ｆ休１５．４譬，产率：８９．５％，　ｍ．ｐ：１０３－１０５　ｃ：Ｃ。　１．２．９　１２的合成　５００　ｍＬ网底烧瓶中，加入化合物ｉｌ（６．５６　ｇ，２０　ｍｍｏＩ）、硫代乙酸钾（２．２８　ｇ，２０　ｍｌＴｉｏ１）和溶剂Ｉ）ＭＦ　（２００　ｍＬ），在８０℃下搅拌反应３．７５　ｈｏＴｌ　Ｃ跟踪反　应完　后，加人乙酸￣（４００　ｎｄ　）和冰水（１２０　ｍＬ），ｌ　ｍ（）１／１　￣（ｉ．ｔｚｂ酸　节休系ｐＨ＝４，分液．有机层依次川　水ｆ２００　ｍｆ　）和饱和ＮａＣＩ（２００　ｍ¨洗涤。无水ＮａＳＯ　干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色同体５．１８　，产率：　８０％，ｍ．ｐ：６８－７ｌ　。　ｌ－２ｌ１　０　１　３的合成　２５０ⅢｌＪ圆底烧瓶巾加入化合物１　２（６．４８　ｇ，２０　ｅｒｏｔｏ１）和干燥的二氯　烷（ｊＯ０　ｍ　冷却至一３５℃，逐　滴加入含甲醇钠质量分数为２８％的甲醇钠甲醇溶液　一ｊ２　ＺＨＥＪＩＡＮ　Ｇ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＤ　ＵＳＴＲＹ　ｌ９３～ｌ９５　，、　Ｖｏ１．４１　Ｎｏ．１（２０１０）　（４．６３　ｇ，２４　ｍｍｏ１），一３５　ｃＣ搅拌反应３０　ｒａｉｎ　、｜Ｉ’ＬＣ跟　踪反应完毕后，冰水（１００　ｍＩ　）淬灭反应，稀盐酸侧节　Ｊ．２．１４　１６的合成　反应液至中性，二氯甲烷（１（）０　ｍＬｘ３）萃取，合　有机　相，饱和ＮａＣＩ溶液（１５０　ｍｌ　）洗涤，兀水ＮａＳ０　十燥，　浓缩，柱层析纯化得淡黄色　体５．６１　ｇ，产率：９４％，　ｍ．ｐ：５７－５９℃。　５０【ｌｌ　的闭底烧瓶中加入Ｂ一胺基ＩＪ、ｊ酸《１　ｇ，ｌ０　［１１　ｒｌｌ（Ｊ【）、氖氧化钠（０．４４　ｇ，ｌｌ　ｍｍｏｔ）、碳酸氢钠（２．９　ｇ，　３５　ｍｍ　ｃ　１）羽ｉＴｋ（１５　ｍ　ｉ令却至２－５　，逐滴加入苯Ｆｆ＿Ｉ　酰氯（２．５　ｎ　２０　ｍ『¨ｆ　），滴加完毕后，５℃反应２　ｈ，　１．２．１１　１４的合成　碳酸氧钠水溶液币ｆＩ茚三酮跟踪反应进程（体系不　显色时代表反应完全）。反应完毕后，用盐酸酸化直　Ｎ！保护下，２５０　ｍＬ　底烧瓶加入化合物９（３．４８　ｇ，１０　ｍｍｏ１）；￣Ｈ无水乙腈ｆ１００　ｍＬ），冷却至０　ｏＣ，依次　逐滴加入二异丙基乙胺（１．５５　ｇ，１２　ｍｍｏ１）￣Ｈ二　苯氧　基磷酰氯ｆ３．２２　ｇ，１．２　ｍｍｏ１），２０　ｍｉｎ内滴加完　，０　。Ｃ搅拌反应３０　ｒａｉｎ，ＴＬＣ跟踪反应进程（石ｆＩ『Ｉ醚：乙　酸乙酯＝２：３，Ｒｆ＝０．７）。反应完毕后，再依次逐淌加　人二异丙基乙胺（１．５５　ｇ，１２　ｍｍｏ］）和儿水乙腈ｆ２（）　－ｎＴ　）溶解的化合物１　３（３．５８　ｇ，１．２　ｍｍｏ１）。０。Ｃ下继续　反应１　ｈ，ＴＴ　ｃ跟踪反应进程（－氯甲烷：甲醇＝２０：１．　Ｒｆ。＝０．４）。反应完毕后，大量淡黄色　休　现，冰　酸涮节体系ｐＨ：７，过滤、滤饼用冰水（１ＯＯ　ｎ　Ｔ　ｘ３）ｉ￥　涤，晾干即得产物；滤液ｒｆ１加入冰水，搅拌，淡黄色　网体出现，抽滤，洗涤，晾干共得到淡黄色冈体一４．９　ｇ，　产率：８０％，ｉｎ．ｐ：１４３～１４６。Ｃ。　ｌ－２．１２　１５的合成　将化合物１４（３．０　ｇ，４．９　ｍｍｏ］）、网氢Ｉ呋ｎｉ｝￣（８０　ｍＬ）、磷酸盐缓冲溶液（ｐＨ＝７．０，６０　ｍＬ）和１０％钯碳　【１．５　ｇ）加入剑高压反应釜中，在Ｈ　（４～５　ａｔｍ）条件Ｆ　，４Ｏ。Ｃ搅拌反应２　ｈｏＬＣ／ＭＳ检测反应完　后，　砘　藻土将钯碳滤去，并门ｊ　氛呋哺（１５　ｎＴ　）与水（１０Ⅲ¨　的混合液洗涤滤饼。４０。Ｃ下滤液浓缩除去　氢『丈ＩＩＪＩ｛＿ｆ　，乙酸乙酯（６０　ｔｎ『Ｊ×３）提取，水层先用大孔树脂　（１ｑＰ一２０　ＡＧ犁号）柱层析纯化，冻干，得浅黄色粉末，　再用水重结品得到产物０．９５　ｇ，产率：６５％．分解温　度：２６５　。　１．２．１３　１的合成　５０　ｎｉｌ　ｉ底烧瓶中加入化合物ｌ５　ｆ０．６　ｇ，２　ｍｍｏ１）和磷酸盐缓冲溶液（ｐＨ＝７．０，２０　ｍＬ），冷却至　０　０Ｃ，缓慢滴加氢氧化钠溶液（１　ｍｏｔ／Ｌ）调节溶液的　ｐＨ＝８．５，然后将乙亚胺酸乙酯盐酸盐　２　ｇ，１０　ｍｉｌｌ（｝Ｉ）分三次ＤｎＡ　每次加完后，需ｊ寸ｊ氛氧化钠溶液　（１　ｍｏｌ／ｌ　）蒯节溶液ｐＨ＝８．５，加毕后，０℃反应１０　ｎｌｉｎ，５％盐酸淬灭反应。反应液先用大孔树脂ｆＨＰ一　２０ＡＧ　号）柱层析提纯，冻干，得浅黄色粉末，再用　水再结晶得剑白色同体Ｏ．５４　ｇ，产率：８０ｏ／｛，，ｌｌ＇１．ｐ：　至大量白色同体出现，过滤，滤饼用热的苯（１０　ｍ１　ｘ　３）洗涤，晾干即得白色同体１．６４　ｇ，产　：８５％，ｆＴ１．ｐ：　ｌ３２～１３３℃　２．１产品的表征　４：ｍ＿Ｐ．：４２～４４。Ｃ；１３　（ＫＢｒ）／ｃｍ　：３４２２，３１ｌ５，　２９４５，１７４８，Ｊ７１９，１６０５；。Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：　６　２＿３０（ｓ，３Ｈ）　３．６Ｏ（ｓ，２Ｈ）．５．２９（ｓ，２Ｈ），７．５５（（１，Ｊ＝　８．０　，２　Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）：　Ｃ　ＮＭＲ（１００　Ｍ｝ｌ１ｚ，ＣＩ）Ｃ　８　３０．３，４９．８，６５．４，１２３．７，１２８．４，１４２．６，　ｌ４７．８，１　６６．６，２００．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆ￣｝ｕｎｄ：ｆＭ＋ＨＩ　＝２３８：　ＡＩｌａＩ．Ｃａｂ・【ｌＩ＿ｆｏｌ’ＣｌＩ　Ｉ－ｔｌ】ＮＯ５，Ｃ，５５．７０；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．９０；　ｎ）川　Ｃ．５５．７２；Ｈ，４．６５；Ｎ．５．９３．　５：１　１『）．：１　２７～１２９　ｃ【＝；ｌｌ，ｌ￣ｌｘ（ＫＢ１‘／ｃｍ一。：３６５６，３４０２，　３０８４　２９４３，２１４９　１７１　１，１６６２；。Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＩ）Ｃ１３１：８　２．４９（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．５５（（１，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２ｋ１），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；”Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：８　２８．３，４５－４，６５．４，１２４．０，１２８．７，　１４２．２，１４７．９，１６１．０，１８９．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｕｎｄ：ｌＭ十Ｈｌ＋：　２６４；Ａ１１ｔｌ１．Ｃａｈ・（Ｉ．ｆｏｒ　ＣｌｌＨ９Ｎ３Ｏ５，Ｃ，５０．２０；Ｈ，３．４５；Ｎ，　ｌ５．９６；　）ｔｉｆ（１　Ｃ，５０．２２；Ｈ，３．４２；Ｎ，１５．９３．　６：ｉｎ．１）＿．９ｌ～９４　Ｄ（：；】１呲．、（ＫＢ１’）／（：ｎ１一：３３９０，３０７９，　２９３１，２８５８，２ｌ１　１　ｌ７００，ｌ６０５，ｌ５２４；１Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＦｌｚ，ＣＤ（２　８　０．２３（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９１－１），４．２８（【１，Ｊ　＝２．５　Ｈｚ　ｌＨ），４．９８（（１，Ｊ：２．５　Ｈｚ，】Ｈ），５．３３（ｓ，２卜Ｉ），　７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０卜ｌｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２ｔｆ）；”ｃ　ＭＲ（】００　ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：６　１．２，１．９，２２．９，３０．５，６９．６，　９５．４，ｌ２８．７，ｌ３３．１，１４５．１，１４７．９，１４６．３，１６３．５；ＭＳ　（ＥＳＩ）ｆ【）ｔｌｌ３ｄ　２　ｌ　Ｍ＋ＨＩ　：３７８；Ａｎａ１．Ｃａｌｅｄ．ｔｉｉｒ　Ｃ１７Ｈ２５Ｎ　Ｏ５Ｓｉ，Ｃ，５３．８ｌ；Ｈ，６．６４；Ｎ，Ｊ１．０７；Ｆｏｕｎ（１　Ｃ，　５３．７５；Ｈ　６．６７；Ｎ．１１．１０．　７：Ｉｌ１．『］．：ｌ０７～１０９　ｃ（＝；ｎ　．、（ＫＢＩ●／ｃＩｎ　：３１０１，２９２９，　２８５４，２ｌ３８，１７６３，１７１２，１６６４；　Ｈ　ＮＭＲ　ｆ４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ３）：８　０．０３（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．１７（（ｉ，Ｊ＝６．０　｝ⅢＩｚ，３Ｔ　Ｉ）　２．８２～２．８４（ｎ１，１　Ｈ）　２．９４～３．０ｌ（ＴＴ１，１　Ｈ），３．３４　２０１０年第４ｌ卷第１期　《浙江化工》　一ｌ３一　（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１７．６　Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．６　Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－　（ｉｎ，４Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（（ｉ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；。　。Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ３）；８　３２．６，３８．７，４４：０，５２．５，６５．６，７９．６，１２３．８，　１２８．２，１４３．９，１４７．６，１５４．８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｕｎｄ：【Ｍ＋Ｈｒ＝　３４５；Ａｎａ１．Ｃａｋ：ｄ．ｆ０．ｒ　Ｃｔ３Ｈ１６Ｎ１０７Ｓ，Ｃ，４５．３４；Ｈ，４．１　８；　Ｎ，８．１４；Ｆｏｕｎ（１　Ｃ，４５．３６；Ｈ，４．１３：Ｎ，８．１６．　４．１７（ｎ１，ＩＨ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，ＩＨ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：６—５．０，一４．３，１７．９，２２．５，２５．７，４５．４，　４６．３，６３．９，６５．４，６５．６，１２３．９，ｌ２８．７，１４２．１，１４８，ｌ６０．７，　１６８．１，１９０．１４；ＭＳ（ＥＳＩ）［ｂｕｎｄ：［Ｍ＋Ｈ］　：４９１；Ａｎａ］．　Ｃａｌｃｄ．ｆ０　Ｔ．Ｃ２３Ｈ３ＩＮ３Ｏ７Ｓｉ，Ｃ，５６．４２；Ｈ，６．３８；Ｎ，８．５８；　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ．５６．３２；Ｈ。６．４０；Ｎ，８．５１．　１２：ｎ１．Ｐ．：６８～７１　ｏＣ；ｎ，，ｕｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ　：３４０６，３０８９，　３０４８，２８７８，ｌ７ｌ４，１６８ｌ，ｌ６０４；１　Ｈ　ＮＭＲ　ｆ４００　ＭＨｚ，　８：ｄｅｅｏｍｐｏｓｅｄ：１５６．５　ｏ（＝；ｎ　（ＫＢｒ）／ｃｍ一’：３３９６，　２９７ｌ，２９００，２１４１，１７３６，１７儿，１６６２，ｌ６０６；　Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤＣ１３）：８　１．８５～２．Ｏｌ（ｍ，ｌＨ），２．２９－２．３６（ｍ，３Ｈ），３．３５￣　３．３８（ｍ，ｌＨ），３．５２－３．５６（Ｉｎ，２Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，１Ｈ），　４．００～４．０２（ｎｌ，ｌＨ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ：８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；　Ｃ　ＭＲ（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣ１　）：６—０．７，２５．９．５５．８，５６．４，６７．６，９６．８，ｌｌ　１．８，　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：６　Ｉ．３ｌ（（｛，Ｊ＝６．４　Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，　１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８　Ｈｚ，２Ｈ），３．１６￣３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２９－　３．３５（ｍ，ｌＨ），３．９９－４．０２（１１１，ｌＨ），４．１８￣４．２１（Ｉｌｌ，１Ｈ），　５．３７（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，ｌＨ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ），８－２６　（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；　Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ，ＣＤＣｈ）：６　２２．３，　４０．２，４５．６，４５．６，６３．７，６４．４，６５．６，１２４．１，１２９．１，１４３．８，　ｌＩ２．３，ｌ　Ｉ５．９，１２８．２，ｌ５０．６，１５３．８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｎｎｄ：　［Ｍ＋Ｈｒ＝３２８；Ａｎａ１．Ｃａｈ，ｄ．ｆｏｒ　Ｃｌ２Ｈｌ４Ｎ２０５Ｓ，Ｃ，５１．８４；　Ｈ．４．９７；Ｎ，８．６４；Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５　１．８０；Ｈ，４．９９；Ｎ，８．６２．　１４７．７，１６１．Ｉ，Ｉ６８．２，ｌ９０．３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｕｎｄ：［Ｍ＋Ｈ】＋＝　３７７；Ａｎａ１．Ｃａｌｃｄ．ｆ＇ｏｒ　Ｃ　１　７Ｈ　１　７Ｎ３Ｏ７　Ｃ．５４．４０；Ｈ．４．５７；　Ｎ，１　１．２０；Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５４．３５；Ｈ，４．６０；Ｎ，ｌ１．１６．　１３：ｍ．Ｐ．：５７－５９℃：ｎ，，ｕｘ（ＫＢｒ）／ｅｍ　：３３９３，３　ｌ０９，　２８８５，２５８５，１７１５，ｌ６０４，ｌ５１７；ＩＨ　ＮＭＲ　ｆ４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ３）：８　１．７３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，ｌＨ），３．３２￣　３．３６（Ｈ１，１　Ｈ），３．４７￣３．５　ｌ（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６８（ｒＩ１，ｌ　Ｈ），　３．７９～３．８４（Ｉｎ，ｌＨ），５．２３（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，　２Ｈ），８．２２（（｛，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；ｌ３Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ，　ＣＤＣ１３）：６　３５．８，４５．９，５５．３，６５．４，１２７．４，１２８．３，１３２．３，　９：ｍ．Ｐ．：ＩＩ５一ＩＩ７℃：ｎｎｎｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ　：３４７０，３０７７，　２９７０，２９１６，１７４９，１６０５，１５２１；　Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣ］３）：８　１．４０（ｄ，Ｊ＝４．０　Ｈｚ，３Ｈ），２．４５～２．５２（ｍ，ＩＨ），　２．９ｌ～２．９８（ｉｎ，１Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，ｉＨ），４．１４￣４．１８（Ｉｎ，　ＩＨ），４．３２－４．３５（１１１，ｌＨ），４．７７（ｓ，１Ｈ），５．２５－５．３６（ｍ，　２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；　Ｃ　ＭＲ（１００　ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：６　２２．１，４１．３　５１．９，　６４．０，　６５．８，６６．３，６８＿３，ｌ２３．９，１２８．４，１４１．９，１６４．８，１７２．４，　１４４．２，１４７．６，１５４．０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆ０ｕｎｄ：Ｉ　Ｍ＋Ｈｉ　＝２８３；　Ａｎａ１．Ｃａｋ：ｄ．ｆ（）Ｊ‘ＣＩ２Ｈｌ４Ｎ２Ｏ４Ｓ，Ｃ，５　１．０５；Ｈ，５．００；Ｎ，９．　９２；Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５１．０８；Ｈ，４．９６；Ｎ，１０．００．　１４：ｍ．Ｐ．：１４３－１４６℃；ｎ，ｍ（ＫＢｒ）／ｃｍ一’：３５４８，３０７６，　．２０６．７；ＭＳ（ＥＳＩ）｛ｂｕｎ＆［Ｍ＋Ｈｒ＝３４９；Ａｎａ１．Ｃａｌｃｄ．　Ｃｌ６Ｈｌ　２Ｏ７，Ｃ，５５．１７；Ｈ，４．６３；Ｎ，８．０４；Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５５．２１；　Ｈ，４．５８；Ｎ，８．０５．　２９６３，１７７４，１７０１，ｌ６０５，１５４６；’Ｈ　ＮＭＲ　ｆ４００　ＭＨｚ．　ＣＤＣＩ３）：８　１．３５（ｆｉ，Ｊ＝６．０　Ｈｚ，３Ｈ），Ｉ．９ｌ～２．０８（ｎｌ，１Ｈ），　２．０３（（Ｉ，Ｊ＝ｌ２．０　Ｈｚ，ｌＨ），２．２８￣２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７～３＿２２　１０：ｍ．Ｐ．：１０９－１　１１　ｃｃ；ｎ　（ＫＢｒ）／ｃｍ一　：３３７４，３０８１，　２９８４，２９ｌＩ，１６７３，Ｉ６０７，１５３６；１Ｈ　ＮＭＲ　ｆ４００　ＭＨｚ，　（ｒｎ，３Ｈ），３．４２￣３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７５（ｎ１，２Ｈ），３．８５～　３．８９（ｍ，１　Ｈ），４．２４￣４．２８（ｍ，２Ｈ），５．２　ｌ～５．２４（１－１３，３Ｈ），　５．４９（（１，Ｊ＝ｌ２．０　Ｈｚ，ｌＨ），７．５０（ｄ，Ｊ：８．０　Ｈｚ，２ｎ），７．６４　（ｄ，Ｊ：８．０　Ｈｚ，２Ｈ），８．１９￣８．２２（ｍ，４Ｈ）；　Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＣＤＣ］３）：８　１．９６－２．００（ｒＴ１，２Ｈ），２．２９～２．３９（ＴＴ１，１　Ｈ），３．４５～　３．６１（Ｉｎ，４Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝　８．０　Ｈｚ，２Ｈ），８．２Ｏ（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ）；”Ｃ　ＮＭＲ　ｆ１００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８　ＩＪ．９，ｌ７．２，１８．５，２１．９，３２．３，４０．９，４２．４，　４５Ｉ２，５３．０，６５．５，６７．１，１２０．４，１２４．３，１２８１，１２９．１，　．ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：８　３３．１，４４＿３，５４．８，６５－４，７　ｌ，１２３．８，１２８．０，　１４４．３，１４７．５，１５４．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｔｂｕｎｄ：ＩＭ＋ＨＩ　＝２６７；　Ａｎａ１．Ｃａｌｃｄ．　‘Ｃｌ２Ｈｌ４Ｎ２０５，Ｃ，５４．１３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１０．５２；　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５４．１８；Ｈ，５．１３：Ｎ　ｌ０－４５．　ｌ４３．０，１４３．９，１４６．５，１４７．６，１５３．８，１５４．１，１６０．６，１７５．８；　ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｂｕｎ（Ｉ：　［Ｍ＋Ｈ１　＝６　Ｉ　３；Ａｎａ１．Ｃａｌｃ（｛．ｆ　Ｃ２ｓＨ２ｓＮ４ＯＩ【Ｓ，Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．１５；Ｆｏｕｎｄ　Ｃ、５４．８５；　Ｈ　４．５９；Ｎ．９．２２．　１　１：ｉ１３．Ｐ．：１　０９－ｌｌ　ｌ　ｃｃ；ｎｎｕｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ一‘：３３９４，３０８３，　２９４６，ｌ９３８，ｌ７ｌ８，ｌ６０６，ｌ５２２；ｌＨ　ＮＭＲ　ｆ４００　ＭＨｚ．　１　５：ｄｅｃｏｍｐｏｓｅｄ：２６５。【＝．；ｉｉ．　、（ＫＢｒ）／ｅｍ一　：３４０７，　２９６９，２７７２，２４５８，１７６７，１６ｌ５，ｌ　３９４；‘Ｈ　ＮＭＲ　ｆ４００　ＣＤＣＩ　３）：８　２．１７－２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．５５～３．８２　一１４一　ＺＨＥＪＩＡＮ　Ｇ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＩＮＤＵＳＴＲＹ　参考文献：　Ｖｏ１．４１　Ｎｏ．１（２０１０）　ＭＨｚ，１３１０）：８　１．１０（（ｉ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ　３Ｈ），１．８７～１．８９（ｍ　ｌＨ），２．２９－－２．３４（ｍ，ｉＨ），３．０４（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，２Ｈ），３．１５～　【１　Ｊ（ａ）．Ｊｏｈｎ　Ｄ，Ｂｕｙｎａｋ，Ｍ　Ｎａｒａｙａｎａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅｆｕｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｙ　ｏｒｆ　３－（１－ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）——４——ａｃｅｔｏｘｙ——２－ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅ：　ａ　ｆｏｌｍａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（＋）－ａｓｐａｒｅｎｏｍｙｃｉｎ　Ｃ［Ｊ］．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　１９８５，５０：４２４５—４２５２；（ｂ）Ｔｅｓｕｏ　Ｍ，Ｙｕｌｉｏ　Ｓ，Ｔｏｓｈｉｈｉｋｏ　Ｈ．ｅｔ　ａ１．　３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．３４（ｉｌｌ，ｉＨ），３．８２－３．８６（ｍ，１Ｈ），　４．０１～４．０７（ｍ，２Ｈ）；　Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ，Ｄ２０）：６　２０．１　，３０．９，３９．６，４１．０，４４．６，５１．５，５２．４，６４．８，６５．１，１　３１．４　１３６．７，１６７．９，１７９．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｕｎｄ：［Ｍ＋川　：２９９；　Ａｎａ１．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　Ｃ　Ｊ３ＨＩ８Ｎ２Ｏ４Ｓ，Ｃ，５２．３３；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９；　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ　５２．３５；Ｈ。６．０５；Ｎ，９．３７．　Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ　ａｒａｌ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｔ　ｎｅｗ　ｃａｌ　ｂａｐｅｎｅｍ　ＲＳ一５３３［Ｊ］．　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８３，３６（８）：１０３４－１０３９；（ｃ）Ｙｕｔａｋａ　Ｎ，Ｔａｄａｆｕｍｉ　Ｋ，Ｔｅｔｓｕｙａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　２－ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ一４一ｙｌｌｈｉ０一ｃ０ｎｔａｉｎｉｎｇ　ｓｉｄｅ　ｃｈａｉｎ　１：ｍ：ｐ．：ｔ９３～ｌ９５　ｏＣ；ｎ，￣，ｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ一　：３４０３，２９７３，　２７８５，１７６５，１６０３，１５　１７；’Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，Ｄ２０）：　６６　１．０６（ｄ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，３Ｈ），Ｉ．８８～１．９ｌ（ｍ，ＩＨ），２．０５　（（ｉ，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－２．３０（ｍ，１Ｈ），３．００－３．０３（ｍ，　２Ｈ），３．１９－３．２２（ｍ，ｌＨ），３．３６－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．９９－４．０３　（ｍ，２Ｈ）；”Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ，Ｄ２０）：６　ｌ８．０，２０．１，３１－３，　３９．４，４　１．８，４６．８，４８．５，５２．６，５４．０，５５．９，６　１．７，６５．１，ｌ　６３．０，　１　６７．９，１　７９．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｕｎｄ：【Ｍ＋Ｈ］　＝３４０；Ａｎａ１．　Ｃａｌｃｄ．ｆｌ【）ｒ　Ｃｌ５Ｈ２ＩＮ３Ｏ４Ｓ，Ｃ，５３．０８；Ｈ，６．２４；Ｎ，１　２．３８；　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，５３．１０；Ｈ，６．２０；Ｎ，１２．３５．　１　６：ｍ．Ｐ．：１３２－１３３　ｃＣ；ｎ　．　（ＫＢＴ●／ｃｍ　：３３４１，３２８３，　３０６５，２９２７，１７０７，１６４５，１６０５；’Ｈ　ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ３）：８　２．７２（１，Ｊ＝８．０　Ｈｚ，ｌＨ），３．７３（ｑ，Ｊ＝６．０，１２．０　Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，ｌＨ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６　Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ　＝６．８　Ｈｚ，ｌＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２　Ｈｚ，２Ｈ）；　Ｃ　ＮＭＲ（１００　ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：６　３３．８，３５＿３，１２７．０，１２８．６，１３１．８，】３４．０，　１６８．０，１７７．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｆｏｕｎｄ：［Ｍ十Ｈ］　：１９４；Ａｎａ１．　Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　ＣｌｏＨｌｌＮＯ３，Ｃ，６２．１７；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．２５；　Ｆｏｕｎｄ　Ｃ，６２．２ｌ；Ｈ，５．７１；Ｎ，７．２７．　２．１结论　从乙酰乙酸甲酯、对硝基苄醇以及　．环Ｂ一内　酰胺　发，经过酯交换、重氮化等六步反应，以４８．２％　的总收率完成　帕尼培南双环母核的构建；以（３８）一　３一羟基吡咯烷盐酸盐为起始原料，经过酰胺化、磺　酰化、乙酰硫基亲核取代反应和皂化　步反应，以　６３．７％的总收率完成Ｊ，对帕尼堵南侧链的构建；再将　母核和侧链进行缩合对接．再经过氢解脱保护和　胺化完成了对帕尼培南的构建，整条路线共十　步，　总收率达到１３．４％。同时以８５％的收率完成了对倍　他米隆的合成。本文为帕尼培南一倍他米隆的合成　提供了一种高效、高收率、环境友好且生产成本低　的合成方法，对今后闶内进行碳青霉烯类药物的丌　发和研究具有实际指导意义。　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｏｖｅｌ　ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ［Ｊ］．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｉ’ｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，７：６４９－６５４；（ｄ）Ｈｕｗ　Ｍ　Ｌ，Ｄａｖｉｅｓ　Ｊ　Ｈ，Ｃｒａｉｇ，Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａ　ｎｄ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｄｏｎｏｄ　ａｃｃｅｐｔｏｒ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｅｎｅｓ叫．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：　７５２９－７５３４．　［２］Ｋａｚｕｈｉｋｏ　Ｋ，Ｍａｓａｈｉｋｏ　Ｓ，Ｔｏｏｒｕ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．２－Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　２，３一ｄｉｈｙｄｒｏ一４Ｈ—ｌ，３－ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎ一４－ｏｎｅｓ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ　ｆｏｒ　ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　１　ｐ—ｍｅ山ｙｌｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ　Ｊ．Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．．１９９５．６０：１０９６—１０９７．　【３】许铁男．抗生素帕尼培南／贝他扑隆［Ｊ】．国外医药：合　成药．生化药．制剂分册，１９９６，１７（３）：１７９—１８１．　【４】（ａ）Ｔｅｔｓｕｏ　Ｍ，Ｙｕｋｉｏ　Ｓ，Ｔｏｓｈｉｈｉｋｏ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｂａｐｅｎｅｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ａｎｄ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅｍ：ＵＳ，４５５２８７３［Ｐ］．　１９８５—１　ｌ－１２．（ｂ）Ｋａｈａｎ　Ｆ　Ｍ，Ｋｌ＂ｏｐｐ　Ｈ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　２一　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｃａｒｂａｐｅｎｅｎｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ　ｌｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＥＰ，１６１５４６　【Ｐ］．１９８５—１　１—２１．（ｃ）Ｙｏｓｈｉｄａ　Ａ，Ｏｄａ　Ｋ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｐｒｅｐａｒｉｎｇ　ｃａｒｂａｐｅｎｅｎ　ａｎｄ　ｐｅｎｅｍ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄ　ｎｅｗ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈａｔ　ｐｒｏｃｅｓｓ：ＥＰ，５８７４３６［Ｐ］．１　９９４—０３－１　６．　【５】Ｋｏｎｄａｉａｈ　Ｇ　Ｃ　Ｍ，Ａｍａｍａｔｈ　Ｒ　Ｌ，Ｓｒｉｈａｆｉ　Ｂ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．　Ｂｏｒｉｃ　ａｃｉｄ：ａｎ　ｅｆｉｆｃｉｅｎｔ　ａｎｄ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ　ｂｅｎｉｇｎ　ｃａｔａｌｙｓｔ　ｆｏｒ　ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｔｈｙｌ　ａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ［Ｊ】．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　２００８，４９：１０６—１０９．　［６】　ａ）Ｒａｔｅｌｉｆｅ　Ｗ，Ｓａｌｚｍａｎｎ　Ｔ　Ｎ，Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　Ｂ　Ｇ．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｓｙ’ｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｔ。ｔｈｅ　ｃａｒｂａｐｅｎ一２一ｅｌｎ　ｒｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．　Ｆｅｔｒａｈｅ＆’ｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１　９８０，２１：３１—３４；（ｂ）Ｏｉｄａ　Ｓ，Ｙｏｓｈｉｄａ　Ａ，　Ｏｈｋｉ　Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ａｐｐｔ’ｏａｃｈ　ｄｉｒｅｃｔｅｄ　ａｔ　１一ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ　ａｎｄ　１一　ｃａｒｂａｐｅｎａｍｓ　．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ１．，１９８０，２８：３４９４—３５００．　［７】Ｎａｇａｏ　Ｙ，Ｋｕｍａｇａｉ　Ｔ，Ｎａｇａｓｅ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．ｐ—Ｌａｃｔａｌｎｓ．１．　ｈｉｇｈｌｙ　ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅ－ｌｅｃｔｉｖｅ　ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　４－ａｃｅｔｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ－２一　ｏｎｅ　ｕｓｅｆｕｌ　ｆｏｒ　１　Ｂ—ｍｅｔｈｙｌｃ￣ｔｒｂａｐｅ－ｎｅｎｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，１　９９２，５７（１５）：４２３２—４２３７．　［８Ｊ　Ｊｏｈｎ　Ｄ，Ｂｕｙｎａｋ　Ｍ，Ｎａｒａｙａｎａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅｆｕｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　３一（一ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）－４－ａｃｅｔｏｘｙ一２－ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅ：ａ　ｆｏｒｍａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｓｐａｒｅｎｏｍｙｃｉｎ　Ｃ［Ｊ］．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０：　４２４５－４２５２．　［９】Ｄｏｘ　Ａ　Ｗ．Ａｃｅｔａｍｉｄｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｅｈｌｏｒｉｄｅ［ＪＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．１　９２８．８：１—３．　（下转第１７页）　２０１０年第４１卷第ｌ期　《浙江化工》　一　ｌ７一　ａｌｃｏｈｏｌｓ：ＵＳ．５７３　１４７９［Ｐ］．１９９８—０３—２４．　［７］Ｓｔｅｗａｒｔ　Ｃ　Ａ，Ｃａｌｖｉｘ　Ａ，Ｖａｘｄｅｒ　Ｗｅｔｆ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　【５］Ａｎｔｏｎｓ　Ｓ，Ｂｅｉｔｚｋｅ　Ｂ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｏｐｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｍｉｎｏ　ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｏｘｉｄｅ　ｗｉｔｈ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｈａｌｉｄｅｓ．［Ｊ］．Ｊ　Ａ，ｎ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ．　ａｌｃｏｈｏｌｓ：ＵＳ．６３１０２５４［Ｐ］．２００１—１０—３Ｏ．　１９５４，７６：１２５９—１２６４．　［６］Ｊｅｌ’ｅ　Ｆ，Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｊ，Ｍｉｌｌｅｒ　Ｄ．Ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆｉｈｅ　ａｑｕｅｏｕｓ　［８】张胜帮，邵利民．环氧丙烷在盐酸中开环反应的机理　ｐｈａｓｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌ—ａｌａｎｉｎｅ　ｔｏ　Ｌ－ａｌａｎｉｎｏｌ［Ｊ］．Ｉｎｄ　Ｅｎｇ　…．应用化学，２０００，１７（２）：２１４—２１６．　Ｃｈｅｍ　Ｒｅｓ．２００４．４３：３２９７—３３０３．　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　２．．Ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｌ　ＷＡＮＧ　Ｗｅｉ—ｑｉａｎｇ’。ＧＵ　Ｈａｌ—ｎｉｎｇ　，ＬＩ　Ｘｉａｏ—ｌｉｎｇ３，４　（１．Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｊｉｎｇｘｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｘｉｎｃｈａｎｇ　３　１２５００，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ａｎａｌｙｓｉｓ＆Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３　１００２８，Ｃｈｉｎａ：　３．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｍａｔｅｒｉａｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３　１００３６，　Ｃｈｉｎａ；４．Ｈａｎｇｚｈｏｕ　Ｇｒｅａｔ　ｆｒｏｅｓｔ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３　１　００２８，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：２一Ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｌ　ｗａｓ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｏｘｉｄｅ，ｖｉａ　ｒｉｎｇ—ｏｐｅｎｉｎｇ　ａｎｄ　ａｍｉｎｏｌｙｓｉｓ　ｏｆ　８一　ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｏ１．　—ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｏｌ，ａｎｏｔｈｅｒ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｏｆ　ｒｉｎｇ－ｏｐｅｎｉｎｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｗａｓ　ｃｉｒｃｕｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｏｘｉｄｅ　ａｓ　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｂｙ　ｓａｐｏｎｉｉｆｃａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｈａｓ　ｍａｎｙ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｓｕｃｈ　ａｓ　ｓｉｍｐｌｅ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，ｌｏｗ　ｃｏｓｔ，ｈｉｇｈ　ａｔｏｍ　ｅｃｏｎｏｍｙ　ａｎｄ　ｌｅｓｓ　ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ，ＳＯ　ｉｔ　ｉｓ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：２－ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｌ；１３－ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｏｌ；ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｏｘｉｄｅ；ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　。　：　≈　乍　’　’　、，／　，．、　棠　／≈　／　、　／　‘　＝Ｏ／ｏ、　‘　・　、　ｆ　／ｇ－：＇／ｔｇ－　厅、　ｆ．／　（上接第１４页）　Ｔｈｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｐａｎｎｉｐｅｎｅｍ－ｂｅｔａｍｉｐｒｏｎ　ＷＡＮＧ　Ｑｉ－ｊｕｎ’。ＸＵ　Ｄｏｎｇ－ｃｈｅｎｇ　１＇２１　Ｘｌ　Ｅ　Ｊｉａｎ—ｗｕ’・　（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｈｕａ　３２１００４：　２・Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｆｏｒ　Ｒｅａｃｔｉｖｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｎ　Ｓｏｌｉｄ　Ｓｕｒｆａｃｅｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｈｕａ　３２　１００４，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　９　ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｗｉｔｈ　４８．２％ｏｖｅｒａｌｌ　ｙｉｅｌｄ　ｂｙ　ｓｉｘ一８ｔｅｐ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ：ｍｅｔｈｙｌ　３一ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ，４－ｎｉｔｒｏ　ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｏｌ　ａｎｄ　ｐ－ｌａｃｔａｍ．Ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１３　ｗａｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　６３．７％ｏｖｅｒａｌｌ　ｙｉｅｌｄ　ｂｙ　ｆｏｕｒ－ｓｔｅｐ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｆｒ０ｍ　Ｒ１一　ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ一３一ｏｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１　５　ｗａｓ　ｇａｉｎｅｄ　ｂｙ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　９　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１　３　ｉｎ　４３・５％ｙｉｅｌｄ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｐａｎｉｐｅｎｅｍ　ｗａｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｉｎ　１３．４％ｏｖｅｒａｌｌ　ｙｉｅｌｄ　ｉｎ　ｔｈｉｒｔｅｅｎ　ｓｔｅｐｓ．Ａｔ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｔｉｍｅ．　ｂｅｔａｍｉｐｒｏｎ　ｗａｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｉｎ　８５％ｙｉｅｌｄ　ｗｉｔｈ　ｂｅｎｚｏｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｆ３－ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ａｓ　ｒａｗ　ｍａｔｅｒｉａ１ｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ；ｐａｎｉｐｅｎｅｍ；ｂｅｔａｍｉｐｒｏｎ