骨髓基质干细胞自体移植治疗心肌梗死的研究进展

国际内科学杂志２００７年１月第３４卷第１期　－２１・　骨髓基质干细胞自体移植治疗心肌梗死的研究进展　魏玲　综述；　王建安　审校　摘要：骨髓基质干细胞（ＭＳＣ）具有良好的分化潜能，能分化为心肌细胞和血管内皮细胞，从而再生心　肌和血管，重塑心肌结构，改善心肌收缩功能和室壁顺应性，促进血管再生，建立有效冠脉侧枝循环，提　高心脏整体功能，既改善了血供又解决心肌细胞数量减少这一心力衰竭的根本原因；而自体移植不受　来源限制，取材方便、创伤小，更新率低而代谢活力高，由其分化来的心肌细胞能与周围受体肌肉细胞　进行有效的电机械偶合，容易通过转基因技术获得目标基因并在体内外长期表达，也不存在免疫排斥　和基因突变等安全性问题，因此作为心肌梗死（ＭＩ）疾病治疗的新途径有着广阔的前景。现就近年来国　内外ＭＳＣ自体移植在治疗ＭＩ方面的研究进展作一综述。　关键词：骨髓基质干细胞；　自体移植；心肌梗死　中图分类号：Ｒ５４２．２２文献标识码：Ａ文章编号：１００４－２３６９（２００７）叭－００２１－０４　Ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ＷＥＩ　Ｌｉｎｇ　。ＷＡＮＧ　Ｊｉａｎ　ａｌｌ　．１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ。Ｓｉｒ　Ｒｕｎ　Ｒｕｎ　Ｓｈａｗ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ。Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００１６；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉ，　ｔｌ，Ｃｏｌａｌｅｇｅ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｓｉｒｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３　１００３　１　Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ（ＭＳＣ）ｈａｓ　ａ　ｐｏｗｅｒｆｕｌ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｏ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ　ｉｎｔｏ　ｃａｒ－　ｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｉｓ　ｍａｋｅｓ　ｉｔ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ａｎｄ　ｂｌｏｏｄ　ｖｅｓｓｅｌｓ　ｔｏ　ｒｅ—　ｇｅｎｅｒａｔｅ。ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｔｏ　ｒｅｍｏｄｅｌ，ｔｈｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ　ｔｏ　ｂｅ，ｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ。ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｓ　ｐｒｏｍｏｔｅｄ－ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ。ｔｈｅ　ｂｌｏｏｄ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　Ｂｕｍ－　ｂｅｒ　ｉｓ　ｓｔｏｐｐｅｄ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｕｌｔｉｍａｔｅ　ｒｅａｓｏｎ　ｌｅａｄｉｎｇ　ｔｏ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｕｎｌｉｍｉｔｅｄ。ｇｅｔｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｉｓ　ｅａｓｙ，ｔｈｅ　ｔｒａｕｍａ　ｉｓ　ｓｍａｌｌ，ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｓ　ｈｉｇｈ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｒｅｎｅｗａｌ　ｉｓ　ｌｏｗ．Ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ＭＳＣ　ｈａｖｅ　ａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｅｌｅｃｔｒｏ－ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｅｌｌｓ．Ｔｏｇｅｔｈｅｒ　ｗｉｔｈ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ＭＳＣ　ｍａｋｅｓ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｅａｓｉｌｙ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｏ　ｒｏｆｒ　ａ　ｌｏｎｇ　ｔｉｍｅ．Ｔｈｅｒｅ　ａｒｅ　ｎｏ　ｉｍｍｕｎｅ　ｅｒｊｅｃｔｉｏｎ，ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｒ　ｏｔｈｅｒ　ｓａｆｅｔｙ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ａｆｔｅｒ　ＭＳＣ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．　Ｓｏ　ｉｔ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｗａｙ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ＭＳＣ　ｔｒａｎｓｐｌｎｔａａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｔ　ｈａｓ　ｂｒｉｇｈｔ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ＭＳＣ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒ－　ｄｉｌ　ｉｎｆａａｒｃｔｉｏｎ　ｉＳ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ；Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　（Ｉｎｔ　Ｊ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ。２００７，３４：２１—２４）　１生物学性状　骨髓基质干细胞（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＭＳＣ）　细胞、肌腱细胞和脂肪细胞等的报道　。　ｈＭＳＣ在骨髓中的丰度不高，不到０．０５％，因此　体外分离培养并大量扩增ｈＭＳＣ就显得十分重要。　分离及培养方法对ｈＭＳＣ的纯度影响较大，而且培　养血清的浓度、接种细胞的密度、培养的温度、培养　具有自我更新，分化增殖和多向分化潜能的特点，能　在体内、外被诱导分化形成骨、软骨、脂肪、神经胶质　等细胞…，此外还能分化形成血液、皮肤、肝实质细　胞、胰腺细胞以及视网膜细胞等不同类型的细胞。　目前已有将人类骨髓基质干细胞（Ｈｕｍａｎ　ｍｅｓｅｎｃｈｙ－　ｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ｈＭＳＣ）定向诱导分化为成骨细胞、骨　基的ｐＨ值等，也可以对体外培养ｈＭＳＣ的增殖和分　化特性产生很大的影响。研究表明ｈＭＳＣ较一般的　正常成年人体细胞具有更强的增生分化潜能，而且　收稿日期：２００６－０６－３０；修回日期：２００６－０９—１５　作者单位：１．浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科，杭州３１００１６；２．浙江大学医学院附属第二医院心内科，杭州３１００３１　维普资讯 http://www.cqvip.com

・２２・　不同年龄的ｈＭＳＣ体外增殖分化特点有很大差异，　年龄越小传代时间越短所收获的细胞数越多。体外　培养时ｈＭＳＣ细胞周期中有９０％处于ＧＯ／Ｇ１期，生　长曲线呈ｓ形，且倍增时间短，符合正常细胞的生长　特性；ＭＴＴ法所描绘的生长曲线表明，ｈＭＳＣ经过一　段潜伏期．对数生长期一平台期后，随着细胞数量的　改变，细胞的活性开始下降，可能是细胞发生了接触　抑制的原因。　２表面标志　ＭＳＣ表达多种表面标记物，包括细胞外基质成　分、细胞因子和生长因子及其受体，但尚未发现　ＭＳＣ的特异性表面标志物。ＭＳＣ属于非造血类细　胞，不会表达造血系统细胞的标志抗原如ＣＤ３４、　ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ１１ａ和ＣＤ１４等，但可以表达Ｉ型胶　原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白，还可以分泌一些细胞因　子如：ＩＬ．１、ＩＬ　、Ｍ．ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ和ＳＣＦ。　实际研究表明，ＭＳＣ的表面标志由于细胞分　离、培养方法和培养时间等的不同而有差异。Ｐｉｔ—　ｔｅｎｇｅｒ等　用流式细胞仪发现ＭＳＣ的阳性标志是　ＳＨ２　ＳＨ３　ＣＤ２９　ＣＤ４４　ＣＤ７１　ＣＤ９０　ＣＤｌ０６　ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２４和ＣＤ１６６等，阴性表面标志是　ＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１１ａ和ＣＤＩ４等造血细胞标志。也　有报道采用带３　ｍ孑Ｌ培养板的装置培养分离得　ｈＭＳＣ，然后培养至第二代末时发现其阳性表面标志　为ＣＤ４４、ＣＤ９０（ＴＨＹ一１）、ＣＤ１０５、ＣＤ２９、ＣＤＳ１，阴性　表面标志是ＣＤ３４、ＣＤ１３３、ＣＤ７、ＣＤ４５等；大鼠ＭＳＣ　的阳性标志是ＣＤ９０（ＴＨＹ一１），阴性标志为一些造血　细胞表面标志如ＣＤ１４、ＣＩＭ３、ＣＩＭ５和ＣＤ３１等。大　量研究表明ｈＭＳＣ的表面标志并非单一性，它不表　达内皮细胞和表皮细胞的表面标志，整合素家族成　员ＣＤ２９、黏附分子ＣＤ４４、ＣＤ１６６及ＣＤ１０５等是ｈＭ—　Ｓｃ的标志物，尤其是ＣＤ１０５和ＣＤ１６６已被作为　ｈＭＳＣ的特征标志。值得一提的是，Ｓｔｒｏ一１对ｈＭＳＣ　纯化有较高的特异性。　３实验研究　大量文献报道，使用５一氮胞苷诱导分化小鼠　ＭＳＣ，２周后就可以产生能自发收缩的心肌样细胞，　而且ＭＳＣ也可以在体内受心脏环境影响而分化为　心肌细胞和（或）新生血管。　Ｇｒｉｎｎｅｍｏ等　发现去胸腺ＳＤ大鼠植入ｈＭＳＣ　不会诱导异物排斥反应，植入细胞显示持久的活力，　而在有胸腺大鼠梗死心肌的ＭＳＣ注入区域有明显　的巨噬细胞浸润，提示ＭＳＣ移植仍然受种属屏障的　制约。Ｗａｎｇ等　认为ＭＳＣ为环境依赖定向分化细　国际内科学杂志２００７年１月第３４卷笫　塑　胞，当它们被移植人心肌组织后，周围的心肌微环境　可提供特定分化所需的成心肌生长因子以及其它的　分化所需因子，促使ＭＳＣ在心肌微环境中分化成为　心肌样细胞。Ｔｏｍｉｔａ等　采用鼠冻伤心肌模型进行　自体ＭＳＣ移植，以ＢｒｄＵ作标记，移植后５周在移植　区域组织切片中检测到ＢｒｄＵ染色阳性细胞且其肌　钙蛋白Ｔ染色阳性，证实自体移植的５－氮胞苷诱导　的ＭＳＣ转化为心肌样细胞，并改善了梗死心肌的功　能；２００２年他们　还观察了自体ＭＳＣ移植对大动　物的心肌再生作用，结果提示移植细胞可形成岛样　心肌细胞，促进血管新生，防止左室重塑，提高局部　及全心的收缩功能。Ｏｒｌｉｃ等　利用ＭＳＣ的归巢特　点制造心肌梗死（ＭＩ）模型，并注射集落刺激因子　（ＣＳＦ）和粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）促使骨髓　Ｌｉｎ—ｃ—ｋｉｔ阳性细胞增生，增加循环的Ｌｉｎ　ｋｉｔ细胞　数量，结果发现心梗面积缩小了，４０％心腔扩大程度　降低２６％，左室舒张末压降低７０％，射血分数增加，　血液动力学改善，死亡率减少。Ｂｕｚｉａｓｈｖｉｌｉ等　研　究了１０例（ＡＭＩ）接受自体ＭＳＣ移植的男性患者，　平均年龄是（５６．３±５．２）岁，梗死部位其中４例是　左冠状动脉前降支，３例是左冠状动脉回旋支，３例　是右冠状动脉。在心内介入术后５—７　ｄ在梗死区　打人ＭＳＣ，所有患者在ＭＳＣ移植后１个月复查。结　果显示：左室射血分数明显提高，ＭＩ面积显著缩小，　舒张期流速明显增加，心超提示ＭＳＣ移植组心肌灌　注增加。该研究表明，自体ＭＳＣ移植治疗ＡＭＩ是　安全可行的，而且介入治疗联合自体ＭＳＣ移植较单　纯介入治疗更能改善心功能，增加心肌灌注。　Ｔａｎｇ等　采用结扎左前降支的方法制作大鼠　ＭＩ模型，１周后将体外扩增的自体ＭＳＣ用ＤＡＰＩ标　记后多点注射至心肌梗死区及其周围，结果表明，在　移植区域组织切片中能检测出ＤＡＰＩ标记的植入细　胞，移植后第１，２及４周，ＭＩ区移植细胞逐渐分化　成心肌细胞和平滑肌肌动蛋白，免疫荧光表明ＭＳＣ　呈ＣＴｎＴ表达阳性，说明一小部分ＭＳＣ分化成了心　肌细胞；半定量分析表明ＭＳＣ移植组毛细胞血管密　度明显增加。而且４周后血液动力学表明ＭＳＣ移　植组心功能明显改善，半定量组织形态学检查表明　ＭＩ区域面积显著减小，左室壁厚度较对照组为厚，　左室心腔扩张指数较低；超声心动图、心导管检查也　均证实了ＭＩ后ＭＳＣ移植能改善心功能。该研究说　明了ＭＳＣ移植能够通过血管再生和心肌重建改善　心脏结构和功能。此外，国内还有小型猪ＭＳＣ自体　移植治疗ＡＭＩ获得成功的报道，并且与Ｔｏｍａ等¨　维普资讯 http://www.cqvip.com

国际内科学杂志２ｏｏ７年１月第３４卷第１期　・２３・　的实验结果一致，从而也表明ＭＳＣ自体移植可治疗　ＡＭＩ并促进其恢复。以上实验说明未定型的ＭＳＣ　具有环境依赖性分化的能力，ＭＳＣ移植入损伤心肌　也有联合应用细胞移植和激光心肌打孔术的报道，　该方法治疗大鼠ＡＭＩ取得了良好疗效，具有存活细　胞数多、增加心肌血供的优点，并可能成为治疗ＡＭＩ　后，受特定微环境的信号分子作用，引起基因表达，　的有效方法。总之，联合移植较单用某一种方法可　以取得更显著的治疗效果，有广阔的研究和应用前　景。　５移植时机　决定分化方向，并与宿主心肌组织进行整合，参与心　肌及其血管的再生和修复。　４移植途径　４．１心肌内直接注射　Ｌｉ等¨　的实验提示在ＭＩ后第７天，血浆血管　内皮细胞生长因子水平达到高峰，梗死区域毛细血　目前绝大多数动物研究都采用此方式，但创伤　大，并发症多，比较复杂，并非一种理想的方法。　４．２外周血管内注射　Ｋｏｃｈｅｒ等…　通过结扎左冠状动脉前降支制成　裸大鼠ＭＩ模型，然后利用干细胞归巢的特性经尾　静脉输注ＭＳＣ至裸大鼠体内。２周后，发现梗死区　微血管数、细胞数以及Ⅷ因子阳性的血管于细胞数　均明显增加，基质沉积和纤维化明显减少。缺点在　于ＭＳＣ须循环多次才能至ｌＪ达病变相关的血管，在此　过程中，于细胞可在其它组织归巢，使到达坏死心肌　的细胞明显减少。　４．３冠状动脉内注射　冠状动脉内注射使所有的细胞都能在梗死区以　及梗死周围区组织经过，而使病变部位最大限度地　接触移植细胞，实现全层均匀高度选择性的移植，同　时又免去了开胸手术所带来的风险，理论上是用细　胞移植治疗ＭＩ后心力衰竭的最佳途径。但也有人　认为经冠状动脉灌注的方法有形成ＭＩ及在冠状动　脉内形成栓子的可能。　４．４经心内膜注射　通过注射导管经心内膜进行注射的方法直观、　准确，近期的安全性也已得到证实，但操作时需十分　小心以免注射到易致心律失常的区域，且该方法远　期的安全性尚有待证实。　４．５经心外膜心肌内注射　在小型动物实验及冠状动脉搭桥（ＣＡＢＧ）联合　细胞移植时常采用直视下梗死区心肌内注射ＭＳＣ，　该方法具有定位准确的优点，但创伤性大，应用于临　床往往不易为患者接受。　４．６　自我移植　即应用集落刺激因子或促血管生成因子促进　ＭＳＣ动员等，操作相对简单、安全。　４．７联合移植　即多种方法的联合使用。可以是以上方法的联　合使用，如自我移植与冠状动脉内注射联合，可有效　增加局部ＭＳＣ的数量，达到更好的移植效果。另外　管增多，并且有缺乏周细胞的“母血管”及内皮桥形　成，这时进行细胞移植则移植细胞较易到达破坏最　严重的区域；而２８　ｄ后，肌性血管就已形成，这时移　植细胞要经内皮细胞迁移就比较困难了。因此认　为，ＭＩ后７～１４　ｄ可能是最佳的时机。Ｒｅｎ等¨　对　ＡＭＩ病理变化的研究中发现，对于经外周循环或冠　脉途径，ＭＩ后７—２８　ｄ移植有利于细胞从循环中进　人心肌损伤区域。在一项观察不同移植时机对于大　鼠胎心细胞移植治疗心肌冷冻损伤疗效的研究中发　现，在ＭＩ后即刻，２周和４周进行细胞移植，２周时　进行移植获得最佳效果。　曹丰等　在移植时机对ＭＳＣ修复梗死心肌的　影响研究中发现，ＭＩ后１　ｈ内心肌内尚无炎症细胞　浸润，１周时梗死相关的炎症反应较强，网状内皮吞　噬系统功能活跃，大量中性粒细胞浸润，心肌左室游　离壁出现心肌纤维排列紊乱，２周时炎症反应减弱，　心肌纤维断裂，胶原组织增生伴有新生血管形成，４　—８周时左室游离壁心肌组织被大量胶原纤维组织　取代，心肌细胞核溶解，存活的少量心肌组织被分隔　呈岛状，散在分布，瘢痕组织完全形成并出现左室腔　扩大、室壁变薄，心室腔球形改变等左室重塑特征，　因此他们认为２—４周为最佳移植时机。　６治疗机制　自体ＭＳＣ能够治疗ＭＩ，就在于它实现了心肌　重建和血管重建¨引：①移植细胞的环境依赖性分化　使其分化为具有心肌特性的细胞，与宿主细胞同步　收缩从而改善心功能；②限制梗死区瘢痕扩张，改善　ＭＩ后左室重构；③移植细胞在梗死区分化为新生血　管，即外源性血管新生；④移植细胞的细胞因子分泌　作用，通过分泌血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、白细胞　介素（ＩＬ）一ｌＢ等细胞因子促进血管再生，即内源性　血管新生。新生血管可以抑止细胞凋亡，而ＭＩ区　ＭＳＣ移植后细胞凋亡的减轻有助于防止心力衰竭，　促进心功能的恢复。　７问题及展望　维普资讯 http://www.cqvip.com

・２４・　目前，尽管ＭＳＣ在治疗心血管疾病方面的临床　应用已有个案报道，但这方面的研究工作在国内外　均属起步和探索阶段，所以仍有许多亟待解决的问　题：①Ｍｓｃ的提取、纯化方式仍无统一标准；②动物　研究中输注细胞途径的多样性，何者最为安全有效；　③进行ＭＳＣ移植的准确时机还有待于进一步探索；　④目前使用的试验模型与ＭＩ的病理联系存在一定　差异；⑤ＭＳＣ增殖、分化的触发因素，启动、参与和　促进诱导分化的相关因子，细胞间的信号传递及电　机械联系和舒缩功能等的基因调控机制还不清楚；　⑥移植细胞在缺血区和瘢痕区的繁殖情况是直接作　用于受体心脏还是刺激未损害心肌组织起作用的仍　未明了；⑦移植细胞在植入心肌后的远期效果尚未　得到有效评估，移植细胞与宿主细胞之间能否建立　有效的心电偶联，是否会形成肿瘤细胞或成为导致　新的心律失常的物质等。　但是，我们也要看到ＭＳＣ已经成为国内外研究　的热点，相信随着研究的不断深入，上述问题会得到　一定的解决。目前，ＭＳＣ已经成为人类战胜ＭＩ的　一道曙光，它的应用前景必将越来越广阔。　参考文献：　１　Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ　ＭＦ，Ｍａｒｔｉｎ　１３Ｊ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００４，９５（１）：９・　２０．　２　Ｍｕｒａｋｉ　Ｋ，Ｈｉｒｏｓｅ　Ｍ，Ｋｏｔｏｂｕｋｉ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　ｒｅｐｏｒｔ：　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｅ￥一　ｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｂｅｉｎｇ　ｓｔｏｒｅｄ　ｉｎ　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎ・　ｉｅａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｉｓｓｕｅ　Ｅｎｇ，２００６，１２（６）：１７１１・１７１９．　３　Ｇｒｉｎｎｅｍｏ　ＫＨ，Ｍａｎｓｓｏｎ　Ａ，Ｄｅｌｌｇｒｅｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｘｅｎｏｒｅａｃｔｉｖｉ・　ｔｙ　ａｎｄ　ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｔｒａｎｓ・　ｐｌａｎｔｅｄ　ｉｎｔｏ　ｉｎｆａｒｃｔｅｄ　ｒａｔ　ｍｙ￣ａｒｄｉｕｍ．Ｊ　Ｔｈｏｒａｅ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｓｕｒｇ，２００４，１２７（５）：１２９３—１３００．　４　Ｗａｎｇ　ＪＳ，Ｓｈｕｍ・Ｔｉｍ　Ｄ，Ｇａｌｉｐｅａｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｒｒｏｗ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐｌａｓｔｙ：ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉｌａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ．Ｊ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｓｕｒｇ，２０００，１２０　（５）：９９９・１００５．　５　Ｔｏｍｉｔａ　Ｓ，Ｌｉ　ＰＫ，Ｗｅｉｓｅｌ　ＲＤ，ｅｔ　ａ１．Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｃｅｌｌｓ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｄａｍａｇｅｄ　ｈｅａｒｔ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ．　国际内科学杂志２００７年１月第３４卷第ｌ期　Ｃｒｉｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００（１９　Ｓｕｐｐ１）：１Ｉ２４７－１Ｉ２５６．　６　Ｔｏｍｉｔａ　Ｓ，Ｍｉｃｋｌｅ　ＤＡ，Ｗｅｉｓｅｌ　ＲＤ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｈｅａｒｔ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｆｔｅｒ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｐｏｒｃｉｎｅ　ｂｏｎｅ　ｍａｌＴＯＷ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｓｕｒｇ，２００２，１２３（６）：１１３２．　７　Ｏｒｌｉｃ　Ｄ，Ｋａｊｓｔｕｒ　Ｊ，Ｃｈｉｍｅｎｔｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｂｉｌｉｚｅｄ　ｂｏｎｅ　ｍａｒ－　ｒｏｗ　ｃｅｌｌｓ　ｒｅｐａｉｒ　ｔｈｅ　ｉｎｆｒａｃｔｅｄ　ｈｅａｒｔ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｕｒｖｉｖａ１．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２００１，９８（１８）：１０３・　１４４．　８　Ｂｕｚｉａｓｈｖｉｌｉ　ＩｕＩ，Ｍａｔｓｋｅｐｌｉｓｈｖｉｌｉ　ＳＴ，Ａｌｅｋｉａｎ　ＢＧ，ｅｔ　ａ１．Ａ・　ｃｕｔｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｖｅｓｔｎ　Ｒｏｓｓ　Ａｋａｄ　Ｍｅｄ　Ｎａｕｋ，２００５，（４）：６５－７０．　　、９　Ｔａｎｇ　Ｊ，Ｘｉｅ　Ｑ，Ｐａｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｐａｒ－　ｔｉｃｉｐａｔｅ　ｉｎ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｈｅａｒｔ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｓｈｅｍｉａ　ｗｉｔｈ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏ・　ｔｈｏｒａｃ　Ｓｕｒｇ，２００６，３０（２）：３５３－３６１．　１０　Ｔｏｍａ　Ｃ，Ｐｉｔｔｅｎｇｅｒ　ＭＦ，Ｃａｈｉｌｌ　ＢＳ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｍａｎ　ｍｅｓｅｎｃｈｙ・　ｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ　ｔｏ　ａ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｍｕｒｉｎｅ　ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００２，１０５（１）：９３・９８．　１　１　Ｋｏｃｈｅｒ　ＡＡ，Ｓｃｈｕｓｔｅｒ　ＭＤ，Ｓｚａｂｏｌｃｓ　ＭＪ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｏｖａｓｃｕ・　ｌａｆｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ・　ｄｅｒｉｖｅｄ　ａｎｇｉｏｂｌａｓｔｓ　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｅｙｔｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｒｅ－　ｄｕｃｅｓ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，　２００１，７（４）：４３０－４３６．　１２　Ｌｉ　ＲＫ，Ｍｉｃｋｌｅ　ＤＡ，Ｗｅｉｓｅｌ　ＲＤ，ｅｔ　ａ１．Ｏｐｔｉｍａｌ　ｔｉｍｅ　ｆｏｒ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｍａｘｉｍｉｚｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｒｕｎｅ・　ｔｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ａｎｎ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｓｕｒｇ，２００１，７２　（６）：１９５７．１９６３．　１３　Ｒｅｎ　Ｇ，Ｍｉｃｈａｅｌ　ＬＨ，Ｅｎｔｍａｎ　ＭＩ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ　ｉｎ　ｈｅａｌｉｎｇ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｓ．Ｊ　Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ　Ｃｙｔｏｃｈｅｍ，２００２，５０（１）：７１－７９．　１４曹丰，牛丽丽，贾国良，等．移植时机对骨髓间充质干　细胞修复梗死心肌的影响．第四军医大学学报，２００５，　２６（１）：２２．２７．　１５　Ｋａｔｒｉｔｓｉｓ　ＤＧ，Ｓｏｔｉｒｏｐｏｕｌｏｕ　ＰＡ，Ｋａｒｖｏｕｎｉ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．　Ｔｒａｎｓｃｏｒｏｎａｒｙ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｉｎｔｏ　ｉｎｆａｒｃｔｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．Ｃａｔｈｅｔ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ．２００５，６５（３）：　３２１．３２９．　（编辑：林影）