心脏离子通道病(上)

维普资讯 http://www.cqvip.com ●鼢园目围魈　心脏离子通道病（上）　宁爱民　刘兆昶　（天津市第三医院，天津３００２５０）　心脏离子通道病（ｃｈａｎｎｅｌｐａｔｈｙ或ｃｈａｎｎｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）或称原　１．３基因突变基因分型及其与心电图分型的关系　：　发性心电疾病是一组具有特殊心电图表现，临床以具有发作　ＬＱ＇ｒｓ突变基因不同，临床症状表现也各有特点，目前已发现７　室性心律失常（室速，尖端扭转室速，室颤）和（或）猝死的特　个ＬＱＴＳ相关基因，致病基因的突变位点１７７个，新的突变位点　征，而现有的检查方法不能发现任何解剖学异常，只有电生理　不断发现，据此国际上按基因将ＬＱ＇Ｉ＇Ｓ分为７型，但在临床表现　检查时可能诱发出相关的心律失常。细胞离子通道检查常可　和治疗上只有３型较为成熟。每种基因型又发现多个突变位点，　发现异常，多数有常染色体的显性或隐性遗传特征，有家族多　国人基因突变位点也已进行了许多的研究，为今后研究基因治　发倾向或散发。其中包括长ＱＴ综合征、短ＱＴ综合征、Ｂｒｕ—　疗提供了理论基础［１２－１　。　ｇａｌａ综合征、特发．胜Ｊ波综合征。现介绍如下。　１．３．１　ＬＱＴＳｌ是位于第１　１对染色体短臂上的ＫＶＬＱＴ１基　１　长ＱＴ综合征（１ｏｎｇ　ＱＴ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）以下简称ＬＱＴＳ　因突变，缓慢激活整流钾电流（Ｉｋｓ）减小。常在１６岁前发病。我国　长ＱＴ综合征是最早发现的、研究最多的离子通道病。近　于２００４年发现此基因与ＬＱ　相关的位点Ｒ８６３一ＨＥＲＧ。心电图　年对其遗传基因研究较多，属多基因遗传病。目前已发现７个　特征：ＱＴ问期延长，ｓＴ段缩短，Ｔ波基底增宽。为最常见的类型。　ＬＱ　相关致病基因，突变位点１７７个。临床上同时具有显著　占临床ＬＱＴＳ的５５％，基因突变点的４２％。　的ＱＴ或ＱＴＵ延长和尖端扭转室速（Ｔｄｐ）发作史的可能属于　１．３．２　ＬＱＴＳ２位于第７对染色体上的ＨＥＲＧ基因突变导致　长ＱＴ（Ｕ）综合征。　的外向快通道延迟整流钾电流减小。我国近年在ＨＥＲＧ基因上　１．１　ＬＱ　的诊断［１ｌ　ＱＴ问期的延长是ＬＱ　发病的基　也发现了两个新的突变位点，分别为ＣＧＡ２５８７ＴＧＡ和　础，ＱＴｃ＞０．４４　Ｓ即为ＱＴ问期延长，但这不能作为ＬＱ　诊断　Ｒ８６３一ＨＥＲＧ［　一Ｓｌ。心电图特征：ＱＴ延长，Ｔ波双峰或平坦。临床占　的金标准，即ＱＴｃ正常不能除外ＬＱ　。Ｋｈａｎ等认为绝大多数　４０％左右，基因突变占４５％。Ｉｋｒ是复极电流，Ⅲ类抗心律失常药，　ＬＱＴＳ患者其ＱＴｃ＞４００　ｍｓ，但有６％一１２％的患者ＱＴｃ在正常　和某些抗菌药物等均可阻断此电流，延长动作电时间，导致Ｔｄｐ　范围内，约１，３患者ＱＴｃ￣＜４６０ｍｓ。在约１２％的ＬＱＴＳ基因携　或猝死。我国可能以ＬＱＴＳ２为主。　带者中，ＱＴ问期正常（ＱＴｃ≤０．４　ｓ），其中ＬＱＴＳ２有１７％，　１．３．３　ＬＱＴＳ３是位于第３对染色体上的钠通道ＳＣＮ５Ａ基因　ＬＱＴＳ１有１２％，ＬＱＴＳ３有５％，因此，ＱＴｃ正常并不意味着不　突变导致缓慢钠通道失活障碍，不能关闭，仍有缓慢钠电流（ＩＮａ）　是ＬＱＴＳ，约有３０％的患者ＱＴｃ在临界范围（０．４５　ｓ一０．４６　ｓ），故　内流，导致动作电位时间延长引起膜电位不稳定，产生ＥＡＤｓ，临　约有４０％左右的患者不能单用ＱＴｃ诊断。　床少见占４％，基因突变占８％。心电图特征ＱＴ显著延长，ｓＴ段　１．２临床特征分型［２１　延长，Ｔ波晚发窄高。　１．２．１先天性ＬＱＴＳ（肾上腺能依赖性）分三型Ｒａｍａｎ—　１．３．４　ＬＱＴＳ４是ａｎｋｙｒｉｎ—Ｂ基因膜蛋白变异导致功能障碍　ｎｏ—Ｗａｒｄ综合征（ＲＷＳ），正常听力，常染色体显性遗传；Ｊｅｒｖｅｌｌ　引起。　和Ｌａｎｇｅ—Ｎｉｅｌｓｅｎ（ＪＬＮ）综合征，先天性神经性耳聋，常染色体　１．３．５　ＬＱＴＳ５是位于第２１对染色体上的ｍｉｎｋＫＣＮＥ１基因　显性遗传；散发性ＬＱＴＳ，正常听力，无家族史。这些患者经常　发生突变，临床少见，基因突变点占３％。　在交感神经张力增加时发病，例如：突然劳累、恐惧、疼痛、激　１．３．６　ＬＱＴＳ６是位于２１对染色体上ｍｉｒｐ１　ＫＣＮＥ１基因突　烈的情绪激动，强噪声，性交等情况下可诱发尖端扭转室速　变，导致缓慢激活整流钾电流减小。临床少见，基因突变点占　（Ｔｄｐ），可自行终止，但也可由于室颤而猝死。Ｓｃｈｗａｒｔｚ报道未　２％。　治疗者病死率为７８％。　１．３．７　ＬＱＴＳＪ７是位于第１７对染色体上的ＫＣＮＪ２基因突变　１．２．２后天性ＬＱＴＳ（继发性）　ｑ　导致内向整流钾电流减弱。　特殊药物能引起ＱＴ间期延长的药物，包括下列几类药　１．４长ＱＴ问期综合征的危险分层各种类型的ＬＱＴＳ是　物：抗心律失常药，如奎尼丁、胺碘酮等；大环内酯类抗生素，　否具有同等的危险，是人们一直关心的问题。最近，Ｐｒｉｏｒｉ等　ｊｉ恿过　如红霉素；抗组织胺类：如特非那丁、阿司咪唑，抗精神和抗抑　计算对未经治疗的患者４０岁以前首次出现晕厥、猝死等心脏事　郁药，氯丙嗪、吩噻嗪类。　件的累计可能性对ＬＱ　进行危险分层。共入选了６４０例病例，　电解质紊乱：低血钾、低血镁。　包括了１９３个家系（其中１０４个ＬＱＴ１，６８个Ｌｏ　，２１个　营养状态改变：饥饿，液体蛋白饮食。　ＬＱＴ３），５８０例基因型已明确，６７例有４０岁前猝死。５８０例有心　严重心动过缓：完全性房室传导阻滞，病窦综合征。　电图的记录。平均观察２８年，当考虑基因位点、性别、ＱＴｃ值为危　基层医学论坛２００８年第１２卷１月上旬刊　维普资讯 http://www.cqvip.com ■琶３　险因素时，发现整个人群无性别差异。而亚组分析ＬＱＴ１无性　动，可用Ｂ受体阻滞剂，但其效果意况不一致。还可做左侧交感　别差异，ＬＱＴ２女性危险比男性高，而ＬＱＴ３男性危险高于女　神经节切除术或植入ＩＣＤ。应备用体外除颤器，家人应学会使用。　性。临床观察也发现，心搏骤停／猝死危险，ＬＱＴ２女性和　１．５．４无症状ＬＱＴＳ患者的治疗问题　对心电图ＱＴ延长　ＬＱＴ３男性患者高。综合分析发现ＱＴｃ／＞５００　ｍｓ的ＬＱＴ１、　而又无症状的患者，以及有全部症状患者的同胞及近亲是否需　ＬＱＴ２和ＬＱＴ３男性属高危，心搏骤停／猝死危险≥５０％。　要治疗？如何治疗？目前资料仍无满意答案。目前资料提示首次　ＱＴｃ／＞５００　ｍｓ的ＬＱＴ３女性和ＱＴｃ￣＜５００　ｍｓ的女性ＬＱＴ３和　发作时，猝死很罕见，然而猝死也可发生。临床医生必须综合评　ＬＱＴ２的女性属于中危，心搏骤停／猝死危险３０％～４９％。　价危险与治疗给患者所带来的益处与造成的心理和生理负担，　ＱＴｃ￣＜５００　ｍｓ，ＬＱＴ１和男性ＬＱＴ２属于低危，心搏骤停／猝死　选择治疗方案。　危险＜３０％。这个危险分层为临床医生评价和处理ＬＱＴＳ提供　１．５．５继发性长ＱＴ综合征的治疗［１，ｌｏ１继发性长ＱＴ综合　了参考。　征发生Ｔｄｐ时，首要的治疗是停用可以引起ＱＴ间期延长的药　１．５　ＬＱＴＳ的治疗　物。紧急处理包括：提高心室率，用异丙肾上腺素，但在有高血压　１．５．１急救处理　和缺血性心脏病时慎用。阿托品疗效不肯定，最好是安装临时起　①如有Ｔｄｐ发作，不能自行终止，必须尽快电复律，以终　搏器把心室率提高到１００—１２０次／ｍｉｎ，可预防Ｔｄｐ发作。硫酸镁　止发作。　治疗，纠正电解质，待药物排出。　②停用一切可能致心律失常的药物和可能致ＱＴ间期延　２　短ＱＴ综合征（ｓｈｏｒｔ　ＱＴ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）以下简称ＳＱＴＳ　长的药物，因为药物引起的ＱＴ延长可能是遗传学上的易感　短ＯＴ综合征是一种单基因突变引起的心肌细胞离子通道　患者。　功能异常导致恶性心律失常的家族性遗传性疾病。早在１９９０年　③给予镁盐（硫酸镁）２．０　ｇ，３　ｍｉｎ内静脉注射，２～　Ａｉｈａｒａ报告了－－￣ｔｔ，ＯＴ间期短于正常的临床病例，但未提出短　４　ｍｇ／ｍｉｎ静脉点滴预防。补充钾盐，但须防止高钾。　ＱＴ可引起恶性心律失常和（或）猝死。２０００年Ｇｕｓｓａｋ等首先报　④安装临时起搏器，提高心室率，可有效预防Ｔｄｐ发作。　道了一个特发的ＱＴ间期缩短家系和一名散发病例并指出这些　⑤异丙基肾上腺素，当心率缓慢或有长间歇，而又不具备　特发性ＱＴ缩短的病例可能代表了一个新的临床猝死综合征ｌ１６３。　安装临时起搏器时可用。异丙基肾上腺素，提高心率在　２００３年Ｇａｉｔａ等对２例ＳＱＴ综合征家系６例患者的有创和无创　１００次／ｍｉｎ以上。慎用于缺血性心脏病，是否适用于先天性　电生理检查结果和ＩＣＤ植入结果的临床资料进行了详尽的报　ＬＱＴＳ有不同意见，ＤｉＳｅｇｎｉ和Ｋｌｅｉｎ等ｐ　用于先天性ＬＱＴＳ，用　道，使人们对ＳＱＴＳ有了一个较全面的认识旧。２００４年Ｂｒｕｇａｄａ　异丙基肾上腺素取得有效预防Ｔｄｐ的作用。　等报道在ＫＣＮＱ１（ＫＶＬＱＴ１）基因上发现了另一个与ＳＱＴＳ相关　１．５．２长期预防治疗【１＇　的突变位点，至此，特发性ＳＱＴＳ作为继Ｌ０　和Ｂｒｕｇａｄａ综合征　１．５．２．１　Ｂ受体阻滞剂长期使用可有效治疗先天性　之后的一种新的临床猝死综合征已经确立。　ＬＱＴＳ，使心脏事件发生率达到有意义的降低。剂量须达到最　２．１　临床及心电图特征　与ＬＱＴＳ同基因突变所致的ＳＱＴＳ　大可耐受剂量。　常有头晕、心悸、黑朦、晕厥甚至猝死。根据已报道的３个家系１５　１．５．２－２左侧交感神经节阻断、消融或切断，可缩短ＯＴ　个病例ＳＱＴＳ的临床、心电图、电生理特点可归纳为以下几点：①　间期，治疗ＬＱＴＳ。　各种检查未发现明确的器质性心脏病；②心电图ＱＴ间期＜　１．５．２．３如经上述治疗仍不能有效控制晕厥发作，或经　３００　ｍｓ；③心脏电生理检查有效不应期＜１７０　ｍｓ，心室易损期明　常发作Ｔｄｐ的患者，应植入ＩＣＤ预防猝死。　显延长；③除室速室颤外部分患者可有阵发性房颤发作，心房有　１．５．３基因治疗【３、９１　目前基因通道虽然已进行了大量的　效不应期明显缩短；⑤常有心源性猝死的家族史，但也有散发病　的研究，但真正从分子生物学的基因治疗尚未应用于临床。目　例；⑥各年龄组均可发病，并以常染色体显性遗传方式遗传ｌ】９１。　前只是根据基因分型进行治疗。　２．２短ＱＴ综合征的临床分型　Ｇｕｓｓａｋ等发现ＳＱＴＳ有两　１．５．３．ｉ　ＬＱＴ１是ＫＶＬＱＴ１基因突变，运动时ＱＴ间期不　种类型：①特发性短ＱＴ间期（ＳＱＴＩ），是非心率依赖性的，特点为　能随心率加快而缩短，故ＬＱＴ１患者的心脏事件多发生于运　ＳＱＴＩ持续存在，不随ＲＲ间期的变化而改变；②反常减速依赖性　动和精神处于高度兴奋状态时，９９％发生在游泳时。此型患者　ＳＱＴＩ，心率减慢时ＱＴ间期反而缩短［１６－ｚｏ］。　用ｐ受体阻滞剂和美西律效果较好，无需植入ＩＣＤ，但须避　２．３短ＱＴ综合征的发病机制和遗传特征可能和细胞膜　免剧烈运动和游泳。　离子功能异常有关。ＱＴ问期代表了心室复极时间，而心室复极　１．５．３．２　ＬＱＴ２是ＨＥＲＧ基因突变引起，６５％发生于夜　是由内向Ｎａ　和ｃａ　电流及外向　电流的特性及其平衡所决定　间，多因听觉突受刺激诱发，如电话、闹钟铃声。治疗用Ｂ受　的，所以离子通道蛋白突变可能参与了这一过程。Ｂｒｕｇａｄａ等的　体阻滞剂，避免声音刺激，保持血钾正常。　研究提示表达心肌细胞的Ｉｋｒ通道的ＨＥＲＧ基因（ＫＣＮＨ２）突变　１．５．３．３　ＬＱＴ３是钠通道ＳＣＮ５Ａ基因突变，临床少见，　可能与ＳＱＴＳ相关【】８１。同年Ｂｅｌｌｏｃｑ在ＫＣＮＱ１（ＫＶＬＱＴ１）基因上发　８０％夜间发作，运动可使ＱＴ间期缩短，此类患者不必限制运　现了另一个与ＳＱＴＳ相关的重复位点【２１Ｉ。　（未完待续）　基层医学论坛２００８年第ｌ２卷１月上旬刊