一种包醛氧淀粉湿颗粒剂及其制造方法

(12)发明专利说明书

(21)申请号 CN201310687176.4 (22)申请日 2013.12.07 (71)申请人 李梅

地址 300192 天津市南开区天津大学新园村24-2206 (72)发明人 刘锋 (74)专利代理机构 代理人 (51)Int.CI

(10)申请公布号 CN 104688690 A (43)申请公布日 2015.06.10

权利要求说明书 说明书 幅图

(54)发明名称 方法 (57)摘要

本发明涉及一种包醛氧淀粉剂型及

一种包醛氧淀粉湿颗粒剂及其制造

其制造方法及其产品。包醛氧淀粉湿颗粒剂制造方法，用淀粉做原料，加入高碘酸盐作为氧化剂进行氧化反应，得到中间产物双醛淀粉；然后对双醛淀粉进行包膜，再经过固液分离、制粒、选择性干燥、包装，就得到包醛氧淀粉湿颗粒剂(以下简称

湿颗粒剂)；其特征在于，所述的湿颗粒剂含水率为13％～80％。上述方法制得的包醛氧淀粉湿颗粒剂，所述的湿颗粒剂含水率为13％～80％。本发明的优点在于，湿颗粒剂克服了干颗粒剂的缺陷，大大提高了药物在体内对尿素的吸附能力，疗效显著提高，并且减少了病人服药的痛苦。 法律状态

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态

权 利 要 求 说 明 书

1.包醛氧淀粉湿颗粒剂制造方法，用淀粉做原料，加入高碘酸盐作为氧化剂进行氧化反应，得到中间产物双醛淀粉；然后对双醛淀粉进行包膜，再经过固液分离、制粒、选择性干燥、包装，就得到包醛氧淀粉湿颗粒剂；其特征在于，所述的湿颗粒剂含水率在13％～80％。

2.根据权利要求1所述的包醛氧淀粉湿颗粒剂制造方法，所述的湿颗粒剂含水率为20％～65％。

3.包醛氧淀粉湿颗粒剂，其特征在于，采用权1的方法制得，所述的湿颗粒剂含水率在13％～80％。

4.根据权利要求3所述的包醛氧淀粉湿颗粒剂，其特征在于，采用权2的方法制得，所述的湿颗粒剂含水率在20％-65％。

说 明 书

技术领域

本发明涉及一种包醛氧淀粉剂型及其制造方法。 背景技术

包醛氧淀粉是一种治疗尿毒症的药物，其疗效是通过内吸附体现。包醛氧淀粉被病人口服后，在体内不溶解，也不被吸收，其分子中含有醛基，醛基可以和病人肠道中的尿素结合生成席夫碱，排出体外。这样，包醛氧淀粉可以补偿病人的肾功能，减少血液透析次数，部分症状较轻的病人甚至可以停止血液透析。

参见图1，原先的包醛氧淀粉的生产工艺是：用淀粉做原料，用高碘酸盐做氧化剂进行氧化反应，淀粉被氧化生成双醛淀粉，然后对双醛淀粉进行包膜得到包醛氧淀粉，再经过离心分离、制粒、干燥、包装，就得到市售的包醛氧淀粉粉末状颗粒剂(以下称干颗粒剂)，按照国家药物标准规定，干颗粒剂含水率8％～12％(重量百分比，下同)，因此，必须干燥达到该标准方可。

包醛氧淀粉1987年得到国家批准在国内上市。20多年的临床应用，帮助了许多病人减轻病痛，部分病人得到康复。但是，经过多年的临床应用，包醛氧淀粉干颗粒剂的不足之处也逐渐显现：由于颗粒特别硬，按照说明书用温开水冲服，颗粒不能溶胀变软，病人难以下咽，口服时感觉到“满嘴沙粒”，严重者会引起反射性呕吐，给病人带来痛苦。特别是大多数病人需要长时期服用包醛氧淀粉，因此降低了病人的依从性，导致药物无法发挥作用。干颗粒剂即便用温开水冲服后，在病人体内依然很难溶胀，甚至部分病人排出的大便中发现大量没有溶胀的白色颗粒。这样，势必影响药物在肠道中对尿素的吸附。 发明内容

为了解决包醛氧淀粉现有干颗粒剂型的严重缺陷，本发明提供一种包醛氧淀粉湿颗粒剂及其制造方法。

本发明通过以下技术方案加以实现：

包醛氧淀粉湿颗粒剂制造方法，用淀粉做原料，加入高碘酸盐作为氧化剂进行氧化反应，得到中间产物双醛淀粉；然后对双醛淀粉进行包膜，再经过固液分离、制粒、选择性干燥、包装，就得到包醛氧淀粉湿颗粒剂(以下简称湿颗粒剂)；其特征在于，所述的湿颗粒剂含水率为13％～80％。所述的湿颗粒剂含水率优选为25％～65％。

上述方法制得的包醛氧淀粉湿颗粒剂，所述的湿颗粒剂含水率为13％～80％。

上述方法制得的包醛氧淀粉湿颗粒剂，所述的湿颗粒剂含水率为20％～65％。

所述的选择性干燥是指，当设计产品含水率大于50％时，控制固液分离的强度即可达到设计的含水率，不必对制得的颗粒进行干燥；当设计产品含水率小于50％时，很难仅仅利用控制固液分离强度就得到设计的含水率，需要对制得的颗粒进行干燥。

本发明的优点在于，湿颗粒剂克服了干颗粒剂的缺陷，大大提高了药物在体内对尿素的吸附能力，疗效显著提高，并且减少了病人服药的痛苦。 附图说明

图1为原先的包醛氧淀粉的生产工艺流程图。

图2为本发明包醛氧淀粉的生产工艺流程图。

具体实施方式

湿颗粒剂的生产工艺如图2，包醛氧淀粉湿颗粒剂制造方法，用淀粉做原料，加入高碘酸盐作为氧化剂进行氧化反应，得到中间产物双醛淀粉；然后对双醛淀粉进行包膜，得到包醛氧淀粉浆液。具体操作举例如下：

氧化反应：向5升四口玻璃瓶中加3升纯化水，打开搅拌，投入140克高碘酸钠进行溶解，全部溶化后，迅速加入225克淀粉。保持50±5℃，继续搅拌反应1小时，出料，用抽滤方法进行固液分离，得到双醛淀粉滤饼。分离出来的滤饼过20目筛放入重新安装好的四口玻璃瓶中，加入2升纯化水，升温到50±5℃，搅拌洗涤30分钟，出料，抽滤，滤饼再过筛制粒。同样方法洗涤5次。洗干净后的双醛淀粉过筛制粒后备用。

包膜：在5升四口玻璃瓶中加入1升纯化水，开动搅拌，加入18克明胶，升温到45±5℃，2小时～4小时，明胶完全溶解，再补加2升纯化水，加入氧化后洗涤干净的双醛淀粉颗粒，保持温度45±5℃，搅拌2.5小时后，加入650毫升乙醇，继续搅拌30分钟，放出料液，用抽滤方法进行固液分离，得到包醛氧淀粉滤饼。分离出来的滤饼过20目筛放入重新安装好的四口玻璃瓶中，加入2升纯化水，升温到45±5℃，搅拌洗涤30分钟，出料，抽滤，滤饼再过筛制粒。同样方法洗涤3次，第3次出料就是包醛氧淀粉浆液，备用。

此后的抽滤固液分离、制粒、必要时增加干燥步骤以及包装采取了不同处理条件，详见实施例1～6。

所述的颗粒含水率检测，均使用上海佳实电子科技有限公司的MS-100型红外水分测定仪进行。所述的真空包装均使用北京奥福森包装机械有限公司的DZ-800W抽气包装机进行。

实施例1

把包醛氧淀粉浆液放入置于抽滤瓶上的布氏漏斗中进行固液分离：开启真空泵进行抽滤，检测滤饼含水率75.5％时，停止抽滤，取出滤饼；继而制粒：用20目不锈钢筛制粒，得到湿颗粒剂，混合均匀，检测含水率为77.9％；采用铝塑膜真空包装设备包装。 实施例2

把双醛淀粉浆液放入置于抽滤瓶上的布氏漏斗中进行固液分离：开启真空泵进行抽滤，检测滤饼含水率62.2％时，停止抽滤，取出滤饼；继而制粒：用20目不锈钢筛制粒，混合均匀，得到湿颗粒剂，检测含水率为65.8％；采用铝塑膜真空包装设备包装。 实施例3

把双醛淀粉浆液放入置于抽滤瓶上的布氏漏斗中进行固液分离：开启真空泵进行抽滤，检测滤饼含水率46.6％时，停止抽滤，取出滤饼；继而制粒：用20目不锈钢筛制粒，混合均匀，得到湿颗粒剂，检测含水率为50.2％；采用铝塑膜真空包装设备包装。 实施例4

把双醛淀粉浆液放入置于抽滤瓶上的布氏漏斗中进行固液分离：开启真空泵进行抽滤，检测滤饼含水量47.3％时，停止抽滤，取出滤饼；继而制粒：用20目不锈钢筛制粒，混合均匀，得到湿颗粒剂，检测含水率为52.4％，放入红外干燥箱，控制温度不大于45℃烘烤，检测含水率40.8％时取出，降温到室温，混合均匀检测含水率为39.6％；采用铝塑膜真空包装设备包装。

实施例5

把双醛淀粉浆液，放入置于抽滤瓶上的布氏漏斗中进行固液分离：开启真空泵进行抽滤，检测滤饼含水率45.8％时，停止抽滤，取出滤饼，继而制粒：用20目不锈钢筛制粒，混合均匀，得到湿颗粒剂，检测含水量为49.1％，放入红外干燥箱，控制温度不大于45℃烘烤，检测含水率21.3％时取出，降温到室温，混合均匀检测含水率为20.5％。用铝塑膜真空包装。 实施例6

把双醛淀粉浆液，放入置于抽滤瓶上的布氏漏斗中进行固液分离：开启真空泵进行抽滤，检测滤饼含水率49.5％时，停止抽滤，取出滤饼；继而制粒：用20目不锈钢筛制粒，混合均匀，得到湿颗粒剂，检测含水率为53.6％，放入红外干燥箱，控制温度不大于45℃烘烤，检测含水量13.7％时取出，降温到室温，混合均匀检测含水率为13.1％。用铝塑膜真空包装。

用上述方法制造的湿颗粒剂和市售的干颗粒剂进行对照，在实验室进行吸附尿素(分子量60)的试验。取1.5g尿素，溶于1000ml蒸馏水中，得到尿素溶液。使用上海佳实电子科技有限公司的MS-100型红外水分测定仪，分别测定湿颗粒剂和市售干颗粒剂的含水率。用移液管精确取尿素溶液，每份50ml，每份尿素溶液中分别加入2.500g湿颗粒剂和市售干颗粒剂(均按干重计算)。在37℃微生物培养箱中振荡吸附24h，离心分离后，取上层清液测定氮含量并计算出吸附率。

氮含量测定：按照中国药典2010版二部附录XIID氮测定法(附录47)方法进行。

吸附率计算：

>

N：吸附率，每单位重量干基颗粒吸附尿素重量，mg／g

C0：配制尿素溶液浓度，mg／L

C：吸附分离后清液尿素浓度，mg／L

W：颗粒干基重量，g

不同含水量的湿颗粒剂和市售干颗粒剂对尿素吸附率数据列于表1。

表1湿颗粒剂和干颗粒剂对尿素的吸附率

*市售产品

采用铝塑膜真空包装，湿颗粒剂具有较好的稳定性。把湿颗粒剂和干颗粒剂同时在中国药典规定阴凉处保存，不同保存时间进行微生物检测和对尿素吸附率检测，微生物检测方法按照中国药典2010版附录XI J微生物限度检查法进行，对尿素吸附率检测按照前文方法进行，检测数据列于表2。

表2稳定性试验结果

*市售产品

湿颗粒剂与干颗粒剂的主要区别：

1、湿颗粒剂在制粒后不需要干燥操作或只需要部分干燥使其含水率达到13～80％；干颗粒剂必须经过干燥处理使其含水率达到8％～12％。

2、湿颗粒剂是松软的颗粒，容易在温水中溶胀；干颗粒剂是致密的颗粒，几乎不会在温水中溶胀。

3、湿颗粒剂口服时口感柔和，无沙粒感；干颗粒剂口服时口感很差，有强烈沙粒感。

4、湿颗粒剂颗粒内的包醛氧淀粉微粒间结合不紧密，因而颗粒内部孔隙发达，比表面积较大，对尿素的吸附能力强；干颗粒剂颗粒内的包醛氧淀粉微粒间结合紧密，因而颗粒内部孔隙不发达，比表面积较小，对尿素的吸附能力差。