依鲁替尼的纯化方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 105440040 A (43)申请公布日 2016.03.30

(21)申请号 201510984875.4(22)申请日 2015.12.23

(71)申请人浙江京新药业股份有限公司

地址312500 浙江省绍兴市新昌县羽林街道

新昌大道东路800号(72)发明人钟宏班 朱建荣 马哲勇 李喜安(74)专利代理机构上海领洋专利代理事务所

(普通合伙) 31292

代理人刘秋兰(51)Int.Cl.

C07D 487/04(2006.01)

权利要求书1页 说明书4页

(54)发明名称

依鲁替尼的纯化方法(57)摘要

本发明公开了一种依鲁替尼的纯化方法，其包括步骤1)将依鲁替尼粗品溶于中极性有机溶剂中，加入柱层析用硅胶混合，搅拌、过滤，所得滤液浓缩至干得到依鲁替尼半成品。本发明的依鲁替尼的纯化方法以简单的硅胶吸附方法进行杂质分离，纯化后得到的依鲁替尼半成品纯度可达到99.5％；再进行步骤2)重结晶分离可得到纯度99.8％以上的依鲁替尼成品。本发明的依鲁替尼的纯化方法可有效去除依鲁替尼粗品中的杂质、纯化操作简单且收率高，可适用于工业生产。

C N 1 0 5 4 4 0 0 4 0 ACN 105440040 A

权　利　要　求　书

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1.一种依鲁替尼的纯化方法，其特征在于包括：步骤1)将依鲁替尼粗品溶于中极性有机溶剂中，加入柱层析用硅胶混合，搅拌、过滤，所得滤液浓缩至干得到依鲁替尼半成品。

2.如权利要求1所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤1)将依鲁替尼粗品溶于中极性有机溶剂中，加入柱层析用硅胶混合，升温至30～40℃、搅拌10～30分钟、趁热过滤，滤饼用60～77℃的乙酸乙酯清洗，所得滤液浓缩至干得到依鲁替尼半成品。

3.如权利要求1或2所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤1)中，所述中极性有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述中极性有机溶剂：所述依鲁替尼粗品的重量比为10～20:1；所述柱层析用硅胶的目数为100～300目，所述柱层析用硅胶：所述依鲁替尼粗品的重量比为1～2：1。

4.如权利要求3所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤1)中，所述依鲁替尼粗品的纯度为95％～98％；所述柱层析用硅胶的目数为200～300目。

其还包括步骤5.如权利要求1或2所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：

2)将步骤1)得到的依鲁替尼半成品用中强极性有机溶剂溶解，溶清后滴加反溶剂，析出固体、过滤、干燥得到依鲁替尼成品。

6.如权利要求5所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤2)中，所述中强极性有机溶剂选自酯类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或者几种。

7.如权利要求6所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤2)中所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯和/或乙酸正丙酯，所述反溶剂为正己烷和/或正庚烷。

8.如权利要求6所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤2)中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和/或异丙醇，所述酮类溶剂为丙酮，所述反溶剂为水。

9.如权利要求5所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤2)中依鲁替尼半成品用中强极性有机溶剂在加热至回流温度下溶解，降温至0～30℃优选0～20℃下析出固体。

10.如权利要求5所述的依鲁替尼的纯化方法，其特征在于：步骤2)中所述中强极性有机溶剂：所述依鲁替尼半成品的重量比为10～15:1，所述反溶剂：所述中强极性有机溶剂的重量比为0.5～1:1。

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说　明　书依鲁替尼的纯化方法

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技术领域

[0001]本发明涉及化合物的纯化方法，尤其涉及一种依鲁替尼的纯化方法。

背景技术

[0002]依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子式为：C25H24N6O2，分子量为：440.50，CAS号为：936563-96-1，结构式如下：

[0003]

依鲁替尼是美国强生公司与美国制药循环公司共同研发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。2013年2月，该药获得FDA的“突破性疗法”资格，并于2013年11月13日获得上市批准，作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴癌患者，商标名为“Imbruvca”。

[0005]现有文献中没有专门的依鲁替尼纯化方法的报道，而常用的纯化方法为重结晶，重结晶溶剂一般为乙酸乙酯、甲苯、甲醇等。现有技术可容易得到95％的依鲁替尼，但是要进一步纯化得到99％或更高的依鲁替尼时，一般的纯化方法往往很难达到预期效果。[0006]现有技术中常用的获得高纯度的化合物的方法例如有硅胶柱层析方法。硅胶柱层析的分离原理是根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离，一般情况下极性较大的物质易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，整个层析过程即是全部物质吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。采用硅胶柱层析方法需要考虑柱效以达到不同物质吸附、解吸、再吸

不仅需附、再解吸能力不同，且分离过程需要不断添加洗脱溶剂并实时检测产品流出情况，

要大量的洗脱溶剂，易引入新的杂质；而且每次纯化用量很少、操作时间很长、操作繁琐对操作人员要求较高，难适用于工业化生产。

[0007]因此急需提出新的技术方案对依鲁替尼的纯化方法进行优化。发明内容

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[0004]

CN 105440040 A[0008]

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本发明针对现有技术存在的技术问题，目的在于提供一种可有效提高依鲁替尼纯

度的操作简便适合于工业化规模生产的依鲁替尼的纯化方法。[0009]本发明的依鲁替尼的纯化方法包括：

[0010]步骤1)将依鲁替尼粗品溶于中极性有机溶剂中，加入柱层析用硅胶混合，搅拌、过滤，所得滤液浓缩至干得到依鲁替尼半成品。

[0011]步骤1)中所述依鲁替尼粗品溶解于合适的中极性有机溶剂，再用硅胶可对溶液中的绝大部分杂质进行有效吸附而目标物质依鲁替尼不被硅胶吸附，再采用常规过滤方法和浓缩方法得到高纯度的依鲁替尼半成品。在该方法中，未发生硅胶柱层析中的吸附、解吸、再吸附、再解吸过程，从而使得该方法省去了大量的对环境不友善的有机溶剂、操作时间、和对操作人员的要求，并达到了99.5％的高纯度，适用于工业化规模生产。[0012]所述中极性有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。所述中极性有机溶剂：所述依鲁替尼粗品的重量比为10～20:1；所述中极性有机溶剂优选二氯甲烷；溶解吸附过程可升温

使依鲁替尼完全溶解。至30～40℃并搅拌10～30分钟，

[0013]为防止依鲁替尼析出，溶解吸附后可趁热过滤，过滤时滤饼可用乙酸乙酯清洗，将滤饼表面上的依鲁替尼洗出，当然也有吸附在硅胶上的极小部分依鲁替尼同时被洗脱出；清洗滤饼优选60～77℃的乙酸乙酯，可有效的洗出依鲁替尼而不洗脱杂质，达到较佳的分离效果。

[0014]所述柱层析用硅胶的目数为100～300目优选200～300目，较细的200～300目的柱层析硅胶具有较好的杂质吸附效果；所述柱层析硅胶的用量应适宜，既要足够的量以保证杂质去除率，还要避免用量过大而导致的溶剂用量的增加以及依鲁替尼收率的降低，所述柱层析用硅胶：所述依鲁替尼粗品的重量比控制在1～2：1。

[0015]本发明的依鲁替尼的纯化方法可对纯度为95～98％的依鲁替尼粗品进行纯化，经步骤1)硅胶吸附纯化后得到的依鲁替尼半成品纯度可达到99.5％，所述依鲁替尼半成品还可经重结晶进一步纯化，具体操作为

[0016]步骤2)将步骤1)得到的依鲁替尼半成品用中强极性有机溶剂溶解，溶清后滴加反溶剂，析出固体、过滤、干燥得到依鲁替尼成品。[0017]步骤2)中，所述中强极性溶剂为对依鲁替尼具有一定溶解性的中极性或强极性的溶剂，所述中强极性溶剂选自酯类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或者几种。[0018]所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸正丙酯；所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇；所述酮类溶剂为丙酮。

[0019]针对不同种类的溶剂选用不同的反溶剂，与所述酯类溶剂对应的反溶剂为正己烷和/或正庚烷，与所述醇类溶剂和所述同类溶剂对应的反溶剂为水。[0020]步骤2)中，所述中强极性有机溶剂和所述反溶剂的用量应适宜，所述中强极性有机溶剂：所述依鲁替尼半成品的重量比为10～15:1，所述反溶剂：所述中强极性有机溶剂的重量比为0.5～1:1。

[0021]步骤2)中依鲁替尼半成品用中强极性有机溶剂在加热至回流温度下溶解，降温至0～30℃优选0～20℃下析出固体。[0022]经步骤2)重结晶进一步纯化，得到的依鲁替尼成品纯度可达到99.8％。[0023]本发明的积极进步效果：无需采用操作难度大不适合工业化生产的硅胶柱层析方

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法进行纯化，仅在溶剂溶解用硅胶吸附纯化以及重结晶方法进行纯化，纯化过程操作简便，能够有效去除依鲁替尼粗品中的杂质，最后依鲁替尼成品纯度可达到99.80％以上，而且收率高，适于工业化生产。

[0024]以下将结合具体实施例作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。具体实施方式

[0025]实施例1～4硅胶吸附纯化鲁替尼粗品[0026]将依鲁替尼粗品投入反应瓶中，加入二氯甲烷，搅拌溶解后，加入200～300目的柱层析用硅胶，升温至30～40℃，搅拌半小时后，趁热过滤，滤饼用70～77℃的乙酸乙酯漂洗，所得滤液浓缩至干，得依鲁替尼半成品。

[0027]实施例1～4经柱层析用硅胶吸附纯化得到依鲁替尼半成品，原料用量纯度、反应釜容积、溶剂、硅胶及其用量以及纯化结果如表1所示。[0028]表1硅胶吸附纯化参数表

[0029]

[0030]

依鲁替尼的纯结论：纯度95.2～97％的依鲁替尼粗品经过简便的硅胶吸附纯化，

度得到大幅提升，依鲁替尼半成品纯度均达到99.5％。由实施例1～4得到的依鲁替尼半成品(99.5％～99.6％)可进一步重结晶纯化，如以下实施例5～11。[0032]实施例5～11

[0033]将依鲁替尼半成品投入反应瓶中，加入中强极性有机溶剂升温至回流，搅拌至澄清，滴加入反溶剂，加毕，T℃搅拌半小时后，降温析晶，降温至0～20℃后，过滤、烘干即得依鲁替尼成品。具体参数如表2所示。

[0034]表2实施例5～11依鲁替尼半成品重结晶法纯化参数

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[0037]

实施例5～11以依鲁替尼半成品为原料经进一步重结晶纯化得到依鲁替尼成品。

结果如表2所示，依鲁替尼成品纯度均提升至99.8％及以上。

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