脓毒症抗凝治疗的现实与未来

述评

脓毒症抗凝治疗的现实与未来

章志丹　李鑫　马晓春

【摘要】　脓毒症是感染诱发的宿主反应失调所导致危及生命的器官功能障碍的一种临床综合征，通常伴有凝血功能障碍的发生。脓毒症诱发的微血管内血栓形成具有“双刃剑”的作用。感染局部的微血管内血栓形成能够发挥免疫血栓的防御功能，促进病原微生物的清除，对机体是有利的。相反，弥散性微血管内血栓形成是脓毒症相关多器官功能障碍的重要发病机制，为脓毒症的抗凝治疗提供了充足的理论基础。尽管针对脓毒症抗凝治疗的临床研究尚存在争议，但并不能因此而全面否定抗凝治疗对脓毒症的价值。我们应当全面评估脓毒症患者的凝血功能障碍，寻找抗凝治疗的合适时机以及可能受益的人群，并采用优化的抗凝治疗策略，为脓毒症的抗凝治疗寻求更为合理有效的方案。

【关键词】　脓毒症；　凝血功能障碍；　微血栓形成；　抗凝治疗；　肝素

Thecurrentsituationandfutureofanticoagulanttherapyforsepsis　ZhangZhidan,LiXin,MaXiaochun.DepartmentofCriticalCareMedicine,TheFirstAfliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China

Correspondingauthor:MaXiaochun,Email:xcma_2972@sina.com

【Abstract】　Sepsisisdenedasalife-threateningorgandysfunctioncausedbyadysregulatedhostresponsetoinfectionandisusuallyassociatedwithcoagulationdysfunction.Sepsisinducedmicrovascularthrombosisworksasa″double-edgedsword″.Thelocalmicrovascularthrombosiscanplayaroleofhostdefenseasimmunothrombosisandpromotetheremovalofpathogenicmicroorganisms.Incontrast,disseminatedintravascularthrombosisisanimportantpathogenesisofsepsisrelatedmultipleorgandysfunction,whichprovidesatheoreticalbasisfortheanticoagulationtherapy.Althoughthereiscontroversyabouttheclinicaltrialsontheanticoagulationtherapyforsepsis,theclinicalvalueofanticoagulationtherapycannotbecompletelydenied.Weshouldcomprehensiveevaluatethecoagulationfunctionofsepticpatientstondtheoptimaltimingforanticoagulanttherapyandtheoptimalpatientgroupwhomaygetbenetfromtheanticoagulanttherapy,andfurtheroptimizethestrategyofanticoagulanttherapyforsepticpatients.

【Keywords】　Sepsis;　Coagulationdysfunction;　Microvascularthrombosis;　Anticoagulanttherapy;　Heparin

脓毒症是针对感染的宿主反应失调所导致危及生命的器官功能障碍的一种临床综合征［1］，通常伴有凝血功能异常，35%严重脓毒症患者可伴随弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）的发生，严重影响脓毒症患者的预后［2］。但是目前对于是否需要对脓毒症患者进行抗凝治疗以改善脓毒症伴发的凝血功能障碍及DIC仍存在争论。2012年国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗（survivingsepsiscampaign，SSC）指

南并未推荐对脓毒症DIC进行抗凝治疗，相反，日本脓毒症治疗指南却强力推荐对脓毒症DIC进行抗凝治疗［3-4］。为了解决这一争论，我们需要重新回顾脓毒症与凝血功能障碍之间的关系，并重新全面系统的评价脓毒症的抗凝治疗。

一、脓毒症与微血管内血栓形成

脓毒症所引发的宿主反应既包括促炎反应也包括抗炎免疫抑制反应，宿主因素（如遗传特征、年龄、基础疾病等）和病原微生物因素（如微生物负荷和毒力）共同决定了脓毒症宿主反应的方向、严重程度及持续时间［5］。病原微生物表达的病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs）或内源性损伤相关分子模式（damage

DOI：10.3877/cma.j.jssn.2096-1537.2016.03.004

作者单位：110001　沈阳，中国医科大学附属第一医院重症医学科通讯作者：马晓春，Email：xcma_2972@sina.com

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associatedmolecularpatterns，DAMPs）与宿主免疫

细胞表达的分子模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）相结合，从而引发机体炎症反应，活化中性粒细胞、补体及凝血系统，进一步参与到促炎反应当中。机体免疫细胞功能障碍、神经内分泌失调以及促炎基因转录抑制等因素共同决定了抗炎免疫抑制反应的强弱［6］。

在相关促炎因子的作用下，内皮细胞及单核巨噬细胞表达组织因子增加，从而上调机体的促凝活性，同时体内生理抗凝机制（活化蛋白C、血栓调节蛋白）及纤溶系统功能受到抑制，最终造成微血管内纤维蛋白沉积及微血栓形成［7］。近年来，中性粒细胞在受到病原微生物刺激后所释放出的细胞核内网状结构—中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartraps，NETs）在脓毒症发病机制中的作用越来越受到关注。NETs能够激活内源性及外源性凝血途径，降解抗凝因子，并激活血小板从而促进微血栓的形成。同时，NETs能够提供一种三维网状结构，募集血小板及红细胞，并吸附参与血栓形成的蛋白物质如血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，vWF）、纤维连接蛋白、纤维蛋白原及组织因子，进一步促进微血栓的形成［8］。除此之外，NETs中的主要成分组蛋白能够诱导血小板活化并抑制蛋白C的活化，同时损伤内皮细胞造成能够促进血栓形成的内皮下表现暴露，共同加速微血管内血栓形成［9］。

由此看来，脓毒症所引发的微血管内血栓形成是真实存在的，这为脓毒症抗凝治疗似乎提供了一个理论基础。但是，这种脓毒症相关的微血管内血栓形成对机体到底是有害还是有益呢？

二、脓毒症时微血管内血栓形成的利弊

研究显示，病原微生物入侵机体的局部微血管内血栓形成可以从不同的方面发挥对机体有利的作用：（1）可以使得病原微生物被包含在微血栓内从而限制微生物传播；（2）微血栓可以成为为血管内的保护性屏障，阻碍微生物在血管内的移动；（3）纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物能够募集和活化中性粒细胞及巨噬细胞，协调感染部位病原体的细胞免疫应答；（4）微血管内血栓可以使得局部抗菌肽浓缩，从而增加了解除病原体的机会，促进病原体的清除［10］。因此，这种微血管内的血栓形成在生理性免疫防御功能中发挥重要作用，也被成为免疫血栓，对脓毒症患者有利［11］。如果在此时给予患者进行不恰当的抗凝治疗可能会

破坏免疫血栓的免疫防御功能，从而会加速病原微生物的播散，对机体有害。

尽管机体能够在病原微生物入侵机体的局部通过中性粒细胞活化、免疫血栓的调控来限制和杀灭病原微生物，减轻组织损伤，对机体有利，但是脓毒症时，病原微生物的生长和宿主防御能力之间存在错综复杂的竞争关系。在病原微生物入侵机体后，如果机体免疫能力足够强大及迅速，可通过NETs的形成、局部免疫血栓的调控及中性粒细胞和单核细胞活化等机制限制并杀灭入侵的病原微生物。相反，如果入侵的病原微生物负荷及毒力过于强大，或者机体免疫防御能力异常，就会使得病原微生物以及感染相关的炎症反应扩散到全身，造成弥散性微血管内血栓形成及多器官功能障碍的发生，对机体严重不利［12］。在金黄色葡萄球菌脓毒症的动物模型的肺脏、肝脏及肾脏微血管内均可见到明显的纤维蛋白沉积、vWF表达增加及微血栓形成，进一步支持了严重感染播散至全身多器官造成凝血激活和微血管内血栓形成的理论［13］。因此，在脓毒症相关多器官功能障碍的发生机制中，脓毒症诱发的微血管内血栓形成占有重要地位，这种微血管内血栓形成能够引起组织低灌注及组织细胞氧代谢障

碍，从而造成多器官功能损伤及功能障碍的发生［5］

。

从以上不难看出，脓毒症诱发的凝血功能障碍及微血管内血栓形成是一把“双刃剑”，当局限在病原微生物入侵的局部组织时，可阻碍病原微生物的进一步播散，促进病原微生物的清除，是机体血管内免疫防御功能的体现。相反，一旦感染的病原微生物负荷及毒力超出机体的防御能力或者机体存在免疫功能障碍时，这种感染诱发的微血管内血栓形成可从局部扩散到全身，就可造成全身多器官组织灌注和氧代谢障碍，促进多器官功能障碍的发生。这种脓毒症相关的弥散性的微血管内血栓形成对机体是十分不利的，从而使得脓毒症抗凝治疗成为必然。

三、脓毒症抗凝治疗——失败的RCT研究

理论上讲，抗凝治疗旨在重建脓毒症炎症及凝血的平衡，同时并不干扰机体对抗感染的免疫防御能力［14］。组织因子表达增加、抗凝血酶及活化蛋白C和血栓调节蛋白水平降低是脓毒症凝血功能障碍中的主要受累因素，因此，有关脓毒症抗凝治疗的相关研究主要针对上述因素进行。遗憾的是，应用不同药物进行脓毒症抗凝治疗的RCT研究均以失败告终。

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（一）组织因子途径抑制剂（tissuefactor

pathwayinhibitor，TFPI）

2003年，北美和欧洲17个国家共计245个ICU参与的应用TFPI治疗严重脓毒症患者的研究并未见到TFPI改善脓毒症病死率的作用［15］。2011年，全球188个中心参与的RCT研究，应用TFPI治疗严重社区获得性肺炎，亦未证明TFPI具有降低病死率的作用［16］。

（二）抗凝血酶（antithrombin，AT）2001年，KyberSept研究并未发现大剂量AT能够降低严重脓毒症及感染性休克患者的病死率［17］。2016年荟萃分析发现，AT并不能降低包括脓毒症和DIC在内的重症患者的病死率，且能够增加出血风险［18］。

（三）活化蛋白C（activatedproteinC，APC）

2001年，PROWSEE研究发现APC能够使严重脓毒症患者病死率从30.8%降至24.7%，给了我们十分令人兴奋的结果，也因此研究APC被引入了2004年SSC指南的推荐意见［19-20］。但是随后的研究却未能再次得到相似的结果。2005年，ADDRESS研究证明APC不能降低伴有单个器官功能衰竭或急性生理与慢性健康评分（AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluationⅡ，APACHEⅡ）低于25分的脓毒症患者的病死率［21］。2012年，PROWESS-SHOCK研究也发现APC不能降低感染性休克患者的病死率［22］。最终，2012年拯救脓毒

症运动指南中不再推荐APC用于脓毒症的治疗［23］

。

（四）血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）TM是内皮细胞表达的抗凝辅因子，能够参与APC的活化及其他凝血途径，近年来逐渐受到大家的关注。2013年，全球17个国家233个ICU参与的TM治疗伴有可以DIC的脓毒症患者的2b期临床研究发现，TM具有降低伴有凝血功能障碍或者DIC的脓毒症患者病死率的倾向［24］。2015年关于TM治疗脓毒症的荟萃分析发现，仅有一些观察性研究可以证实TM能够降低脓毒症DIC患者的病死率，但在RCT研究中并不能发现同样的结果［25］。

（五）肝素

肝素是一种传统的抗凝药物，广泛应用于临床。迄今为止，关于肝素治疗脓毒症的临床研究尚未得出一致的结论。2009年，HETRASE研究并未能发现肝素能够降低脓毒症患者28d病死率，究其原因可能与这组患者整体的疾病严重程度较低有

关［26］

。2014年，一篇纳入9项RCT研究的荟萃

分析却显示肝素能够降低严重脓毒症患者28d病死率且并不增加出血的风险［27］。2015年，另一项评价肝素治疗脓毒症、感染性休克以及感染相关DIC患者的荟萃分析发现肝素可能具有降低病死率的作用，但结果尚不确定，仍需要深入的研究加以证实［28］。

四、再谈脓毒症的抗凝治疗

虽然上述针对脓毒症抗凝治疗的研究均未能得出确切有益的结论，但汇总分析上述相关研究，我们会发现，不同的研究之间存在非常大的异质性，研究入选的标准，应用抗凝药物的时机、剂量、疗程等方面均存在较大的差异［29］。这些异质性可能是造成研究失败的原因之一。因此，我们并不能因为这些研究结果的失败而否定弥散性微血管内血栓形成在脓毒症发生机制中的地位以及从根本上抛弃对脓毒症的抗凝治疗。我们应该深入探讨最佳的治疗时机、可能受益的人群、应用的药物治疗策略等多方面因素，重新评估脓毒症的抗凝治疗。

（一）治疗时机

脓毒症引起的感染局部微血管内血栓形成虽然具有免疫血栓的作用，有助于限制病原微生物的播散并促进病原微生物的清除及感染的控制，但是，失控的弥散性微血管内血栓形成却可造成组织缺氧及器官功能障碍的发生。因此，精准的识别微血管内血栓形成从有利向有害转变的时机非常重要［30］。只有失控的全身性的微血管内血栓形成才是抗凝治疗干预的有利时机。由于弥散性的微血管内血栓形成常常造成多器官功能障碍的发生，因此，我们应全面评估脓毒症患者的凝血功能障碍以及相伴随的器官功能损伤情况，当患者出现与凝血功能障碍相关的器官功能损伤时，应当临床进行抗凝治疗干预的时机。

（二）脓毒症抗凝治疗可能受益的人群以往有关脓毒症抗凝治疗的临床研究所纳入的研究对象涵盖了脓毒症、严重脓毒症、感染性休克及DIC等不同的人群，因此所得出的研究结论也千差万别。2016年，Umemura等［31］分别针对不同的脓毒症人群分析了抗凝治疗的有效性，结果发现，抗凝治疗仅仅对于存在脓毒症DIC的患者具有降低病死率的作用，而对于普通脓毒症及伴有轻度凝血功能障碍的脓毒症人群无效。因此，存在脓毒症DIC的患者才是抗凝治疗可能受益的人群。

目前临床上如何判断脓毒症患者是否存在DIC

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仍然存在争议。目前常用的的诊断DIC的标准主要

包括国际血栓形成与止血学会（InternationalSocietyonThrombosis&Haemostasis，ISTH）评分系统、日本卫生福利部（JapaneseMinistryofHealthandWelfare，JMHW）评分系统及日本急救医学协会（JapaneseAssociationforAcuteMidicine，JAAM）评分系统。这3个评分系统在诊断DIC方面各自有一定的倾向性，ISTH倾向于诊断各种类型的DIC，JMHW评分系统倾向于诊断出血性或纤溶亢进型的DIC，而JAAM评分系统常用于诊断感染相关的DIC或伴有器官功能衰竭的DIC［32］。尽管这3个评分系统均可用于DIC的诊断，但由于其所采用的指标均为常规凝血检测指标，不能早期发现脓毒症患者凝血功能的异常，因此，在早期诊断脓毒症DIC方面仍存在一定的欠缺。我们希望通过深入研究，结合血栓弹力图等床边即时全血凝血功能评价手段，能够寻找到更为有利的早期诊断脓毒症DIC的标准。

（三）抗凝药物应用策略

近年来，研究者们提出了一些新的抗凝药物应用策略，发现能够对脓毒症DIC患者有益。Iba等［33］对于基础AT活性低于40%的DIC患者应用较大剂量的AT（3000U/d）以使得AT活性恢复正常，与应用小剂量AT（1500U/d）的患者相比较，能够降低患者的病死率。因此，如果应用AT治疗脓毒症DIC患者，采用AT活性为指导的剂量选择以及恢复正常

AT活性为治疗目标，能够使患者受益。Yoshimura等

［34］

对于接受TM治疗的脓毒症DIC患者进行回顾性分析发现，TM治疗对于APACHEⅡ评分在24~29分之间、序贯器官衰竭估计（Sebsis-relatedorganfailureassessment，SOFA）评分≥11分，JAAMDIC评分≥8分以及存在感染性休克的患者是有益的，能够降低患者的病死率。因此，应用疾病严重程度为导向的应用TM治疗脓毒症DIC患者可能是一种新的治疗策略。

（四）抗凝药物治疗脓毒症的机制：抗凝还是抗炎？

炎症和凝血是密不可分的整体，彼此之间存在复杂的相互作用。脓毒症引发的微血管内血栓形成机制中也有很多炎症因子包括高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupbox-1protein，HMGB-1）、NETs等的参与［35］。近年来，组蛋白在脓毒症发病机制中的作用越来越受到关注，同时参与调控炎症、微血栓形成及免疫反应［36］。研究显示，

细胞外组蛋白是导致脓毒症死亡的重要炎症介

质［37］。组蛋白已经成为了未来脓毒症治疗的重要靶点之一［38］。临床常用的抗凝药物同时也具有不同程度的抗炎作用，因此，这些抗凝药物在治疗脓毒症时到底是发挥抗凝作用还是发挥抗炎作用，是否具有拮抗组蛋白的作用，值得我们去深入探讨。Iba等［39］发现外源性给予组蛋白H3能够诱导小鼠出现血管内皮细胞损伤和凋亡，器官功能障碍乃至死亡。肝素能够减轻组蛋白诱导的血管内皮细胞损伤及肝肾等器官功能衰竭，并降低小鼠的病死率。这一研究充分证明肝素能够拮抗组蛋白造成的细胞组织损伤，为肝素治疗脓毒症提供了一个新的作用机制。Wildhagen等［40］应用特殊方法去除了普通肝素与凝血酶的亲和力，使得肝素丧失了抗凝活性。研究发现，这种不具备抗凝活性的肝素也能够拮抗组蛋白诱导的内皮细胞损伤，同时也能够改善脓毒症小鼠的生存率。这一研究提示我们肝素拮抗组蛋白的作用与其抗凝活性无关，充分显示了肝素自身参与调控炎症反应的作用。我们的团队也在脓毒症动物实验中发现肝素可降低脓毒症小鼠的病死率，并可通过减轻炎症介质释放来发挥保护器官功能的作用，其参与炎症调控的途径还有保护内皮细胞和拮抗肝素结合蛋白［41-46］。Iba等［47］联合应用AT和TM干预LPS刺激的脓毒症小鼠，结果发现LPS刺激之后小鼠血清组蛋白和细胞外游离DNA水平明显增高，而AT和TM能够显著降低LPS诱导的组蛋白及细胞外游离DNA水平，并改善脓毒症小鼠器官功能水平，提示AT和TM也能够通过调控炎症反应的途径发挥对脓毒症的保护性作用。

上述研究结果表明，肝素、AT、TM等抗凝药物除了能够调控脓毒症相关的凝血功能障碍，发挥对脓毒症的保护作用之外，还能够通过拮抗组蛋白及相关损伤分子模式对脓毒症机体造成的炎症性损伤，参与脓毒症炎症反应的调控。

五、脓毒症抗凝治疗的未来

脓毒症是严重威胁重症患者生命健康的首要难题，我们一直在探索解决脓毒症的最佳治疗手段。在脓毒症的发病机制中，凝血功能功能障碍以及微血管内血栓形成是不可否定的。脓毒症诱导的凝血功能障碍及微血管内血栓形成具有“双刃剑”的作用，我们应精准的评估其对机体的利弊，并指导临床脓毒症的抗凝治疗。虽然以往有关脓毒症抗凝治疗的研究均以失败告终，但并不能因此否定抗凝治

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疗的价值，研究者们仍然在不断进行新的探索和研

究。APROCCHSS是一项探讨活化蛋白C和糖皮质激素单独或联合应用对感染性休克患者的利益和风险评估的多中心RCT研究，并已于2015年6月结束，其研究结果值得我们期待［48］。对于脓毒症的抗凝治疗，我们仍需要在不同的方面进行深入的探讨，包括抗凝治疗的适宜时机，可能受益的人群，16WunderinkRG,LaterrePF,FrancoisB,etal.Recombinanttissuefactorpathwayinhibitorinseverecommunity-acquiredpneumoniaarandomizedtrial[J].AmJRespirCritCareMed,2011,183(11):1561-1568.

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(收稿日期：2016-07-18)

（本文编辑：米莉莉）

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